2024年底至2025年初，間充質幹細胞領域迎來重要進展：

2024年12月28日 | Ryoncil（商品名：remestemcel-L）獲FDA批准上市；

2025年1月2日 | 艾米邁托賽注射液（商品名：睿鉑生）獲國家藥監局附條件批准上市。

兩款產品的獲批，尤其是「附條件批准」路徑的運用，將藥品全生命周期管理及生產工藝變更的戰略重要性推至前所未有的高度。

無論是完全批准還是附條件批准，其根本前提均是：「在當前工藝下生產的產品，其安全性、有效性與質量可控性均得到證實」。對於MSC這類「活」的細胞產品，從供體篩選、體外擴增到凍存復甦的每一個環節的微小變量，都可能直接影響細胞的活率、純度、功能與最終療效。因此，獲批時所確定的生產工藝，即成為該產品全生命周期的「質量基準線」。

隨着國家藥監局藥審中心於2026年1月27日正式發佈《細胞治療藥品藥學變更研究與評價技術指導原則（試行）》，細胞治療產品的變更路徑將愈加規範與清晰。（詳情請見《細胞治療「藥學變更」細則落地，企業應該如何「變」？》）

本文將聚焦MSC產品，探討其臨床研發階段工藝變更的內在邏輯、核心策略與關鍵時機。

工藝變更：邏輯、科學與管控

為何而「變」？

工藝變更通常由內外部因素驅動，可分為四大類：

強制性變更：如法規更新、關鍵物料停產斷供，屬於不得不為之的變更

改進性變更：旨在提升工藝穩健性、產量、效率或降低成本的主動優化。

適應性變更：為應對生產場地轉移或新設備引入而進行的必要調整。

糾錯性變更：為修正現有工藝中已識別的缺陷。

憑何而「變」？

變更絕非隨意嘗試，而是基於兩大科學支柱：

質量源於設計：以預先定義的產品關鍵質量屬性 為標尺，指導和評估所有變更，確保其始終服務於最終產品質量目標。

可比性研究：顺利获得嚴謹設計的頭對頭研究，用數據證明「變更後產品」與「變更前基準產品」在關鍵質量、安全性和有效性方面具有可比性。這是監管组织接受任何變更的科學基石。

如何管「變」？

分級分類，風險為本：臨床期間的變更管理核心在於 「基於風險、科學評估」 ，目標是確保變更不影響臨床研究可靠性及受試者安全，並為上市申報積累有效數據。

全生命周期視角：早期的工藝變更研究必須具有前瞻性，其數據應能為後續確證性臨床乃至上市申請给予無縫銜接的支持，避免因早期變更不充分而導致後期開發受阻。

工藝升級：三大典型方向

從2D貼壁到3D懸浮底層工藝的邏輯躍遷

傳統2D貼壁培養高度依賴人工，難以全程監控，面臨產能瓶頸、批次間差異大等挑戰，對工藝穩健性、商業化規模及成本控制均構成壓力。

以3D微載體為代表的懸浮培養技術，顺利获得模擬體內立體微環境，可將細胞擴增效率提升數十倍，同時憑藉極高的空間利用率，將所需潔淨廠房面積從「車間級」大幅壓縮至「房間級」，從根本上降低了設施投入與運營複雜度。

然而，2D與3D培養是底層技術邏輯的根本差異，其對細胞生物學行為（如增殖、代謝、分泌組）的影響可能顯著不同。因此，從2D變更為3D培養屬於重大變更，需進行全面的可比性研究，以評估其對產品關鍵質量屬性的影響。

從人工開放到自動化封閉生產模式的根本轉型

傳統細胞製造中的人工、開放操作是污染風險和批次間差異的主要來源。集成化、全封閉的自動化系統，將清洗、濃縮、製劑等核心步驟整合於密閉管路中，能極大減少人工干預，將污染風險降低數個數量級，並顯著提升工藝的重複性與一致性，有助于生產從「勞動密集型實驗」向「標準化工業製造」轉型。同時，自動化系統實現了生產數據的精準、全程記錄，極大增強了數據的可追溯性，更符合監管要求。

此類變更雖常出於改進（提升工藝可控性）或糾錯（降低污染風險）的目的，但由於其涉及生產模式的根本性轉變，並對關鍵工藝參數及細胞質量可能產生深遠影響，因此在監管實踐中通常被認定為重大變更：

生物反應器流體力學環境的變化，可能影響細胞貼附、增殖及代謝，進而改變其治療效果；

自動化設備的關鍵參數設置（如清洗程序的充分性），直接影響起始物料的殘留控制；

自動化灌裝系統的引入，則關乎細胞產品批內一致性與長期穩定性。

這些環節的變更，均可能對產品的無菌保障、質量屬性及生產工藝穩健性產生系統性影響。因此，監管组织普遍要求對此類變更召开詳盡的風險評估、嚴格的工藝驗證與可比性研究，並執行相應的審批或備案程序。

關鍵物料的無動物源替代質量控制的源頭革命

使用人源或動物源性物料，始終伴隨着引入外源因子的潛在風險，並增加檢測成本和複雜性。採用化學成分明確的無動物源物料，已成為滿足全球GMP監管硬性要求、實現產品質量源頭可控和批次間高度一致的必然趨勢。儘管物料替換常出於改進目的，但動物源成分往往给予更複雜的營養和信號環境。變更後，物料與細胞的相互作用可能發生改變，從而影響MSC的增殖、代謝、貼附/遷移及功能及其治療效果。

在3D培養中，MSC與天然細胞外基質微載體的相互作用，和與重組蛋白塗層微載體的相互作用可能存在差異，直接影響細胞貼附效率與遷移模式；

成分明確的培養基未必能完全模擬含人血小板裂解物等複雜混合物的營養構成，從而對細胞代謝途徑、增殖速率和信號通路產生系統性影響。

因此，關鍵物料尤其是核心培養基與基質材料的替代，通常被視為重大變更。企業必須召开深入、多維度的藥學可比性研究，以科學數據證明變更前後產品的關鍵質量屬性、功能特性及工藝穩健性保持一致。

時機選擇：把握變更的關鍵節點

企業應依據自身戰略規劃與客觀條件，審慎選擇工藝變更的實施時機。所有變更均須以完整的「可比性研究」數據為支撐，而重大變更因對產品質量潛在影響深遠，其數據要求也最為嚴格。需注意的是，若原工藝已積累大量研發或臨床數據，則轉向3D新工藝時，所需给予的可比性研究證據也相應更為充分。此外，重大變更必須提交「補充申請」，獲CDE批准後方可實施。

因此，從時間與成本角度考慮，計劃從2D轉向3D培養工藝的企業，越早啟動變更，整體代價通常越低——例如在臨床前或早期臨床階段完成變更，有助於控制後續研發的不確定性，並避免在關鍵階段因工藝調整而延誤進程。

核心原則：變更實施越早，後續開發的不確定性與綜合成本往往越低。

早期臨床階段：是實施重大工藝變更的黃金窗口期。例如，在I/II期臨床期間完成從2D到3D培養的核心工藝升級，利用II期臨床驗證新工藝產品的安全性與初步有效性，對整體研發進程的干擾相對較小。為最大化效率，企業常採用「平行策略」或「分步策略」：在召开I期臨床的同時進行工藝變更研究，隨後用新工藝產品召开II期研究；或將重大變更分解，在不同臨床階段依次實施。

關鍵臨床及上市後階段：原則上應儘量避免重大工藝變更，以免影響確證性臨床數據的完整性，延誤上市審批。若因強制性原因（如物料斷供）或為顯著提升產品質量/安全性而無法避免，則必須與監管组织（如CDE）進行事前緊密溝通，制定包含額外非臨床研究、甚至臨床橋接試驗在內的完整方案。

在中國的細胞與基因治療（CGT）領域中也不乏有關鍵臨床階段或商業化後進行重大工藝變更的案例，包括最經典且被業界廣泛引用的 CAR-T細胞治療產品以及MSC細胞治療產品。由於其「活藥物」的特性和複雜的個性化生產工藝，在研發過程中優化和放大工藝幾乎是必然的。以下是三個具有高度參考價值的典型案例：

01 全球首款商業化CAR-T療法

適應症：用於治療復發/難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤。

變更內容與時機：III期臨床期間（JULIET 研究）從學術组织設施轉移至企業商業化生產中心，並完成關鍵工藝優化，具體如下：

o 自動化細胞處理系統替代部分手動操作；

o 封閉系統生產流程升級；

o 質量控制檢測方法全面優化。

變更性質：屬於重大工藝變更，符合 FDA《細胞與基因治療產品製造變更與可比性》指南中 "生產場地轉移+核心工藝步驟調整" 的重大變更定義。

結果：該產品於 2017年8月獲FDA批准上市，成為全球首個商業化CAR-T療法。

02 某靶向CD19自體CAR-T細胞治療產品

適應症：用於治療復發/難治性大B細胞淋巴瘤的靶向CD19的自體CAR-T細胞治療產品。

變更內容與時機：上市後，為提升產品市場競爭力、降低生產成本。2025年10月，該公司向國家藥監局提交上市後補充申請，擬將生產中關鍵原材料——慢病毒載體，由進口切換為自主研發生產的國產載體（JWLV011） ，並獲受理。基於II 期單臂研究數據，使用國產載體生產的新產品與原產品在有效性、安全性方面具有臨床可比性。自建高規格慢病毒載體生產車間採用懸浮生產工藝，相較傳統貼壁工藝，單批次產量可滿足1500人份，大幅提升產能。

變更性質：該變更屬於重大工藝變更，因涉及核心原材料替換，可能影響產品質量與供應穩定性，需顺利获得補充申請並經批准後實施。

結果與分析：變更申請已獲國家藥監局受理。但其CAR-T產品定價129萬元/針，高昂價格在一定程度上限制了患者可及性。值得注意的是，CAR-T細胞治療產品已陆续在四年未能成功進入國家醫保目錄，行業分析普遍認為與醫保談判中潛在價格門檻有關。

03 國內首款商業化幹細胞藥物

適應症：用於治療移植物抗宿主病。

變更內容與時機：研發初期採用傳統2D貼壁培養。隨着研發深入，為突破2D工藝在產能、批次間一致性和商業化可行性方面的瓶頸，在關鍵臨床研究節點實施根本性工藝升級：從開放式2D平面培養變更為基於生物反應器的3D微載體懸浮培養體系。

變更性質：此變更涉及細胞擴增底層邏輯、核心設備、工藝參數及質量控制體系的全面革新，屬於重大藥學變更。但公司選擇在關鍵的臨床研究節點果斷實施該變更，為後續商業化生產奠定了堅實基礎。

結果與分析：基於全面、紮實的可比性研究數據，變更後工藝的合理性取得CDE認可。該企業使用3D新工藝生產的細胞產品完成關鍵臨床研究，其臨床數據被完全採納用於上市申請，成為中國首款上市的MSC細胞藥物。在商業化階段，工藝變更帶來的成本優化成效顯著，藥品定價降至國際同類產品價格1/70。

這三個案例再次印證，對於MSC、CART等工藝高度複雜的活細胞產品，工藝優化與變更不應被視為研發的「絆腳石」，而是提升產品力、確保商業化成功的戰略性必修課。它啟示企業，必須在研發早期即樹立 「工藝生命周期管理」 的視野，主動規劃、科學評估，並顺利获得與監管组织的密切協作，將必要的技術升級，轉化為驅動產品加速上市的可靠引擎。

總結而言，上述案例共同清晰地呼應了CDE新規的核心精神：

承認變更的必然性：從研發工藝向商業化生產的躍進，是產業化的必然路徑。重大變更是升級，而非例外。

確立「可比性研究」為生命線：無論是頭對頭分析，還是跨工藝橋接，一切變更的接受前提，都是憑藉紮實、多維度的藥學數據，證明產品的關鍵質量屬性（CQAs）保持一致。

彰顯監管的科學與靈活：CDE顺利获得認可這些案例表明，其不拒絕在關鍵階段進行必要優化，但要求企業给予足以排除風險的充分科學證據。這為企業「科學地優化」给予了明確的監管信心。

強調事前溝通的關鍵價值：在變更前與監管组织就方案達成共識，是控制研發風險、確保路徑順暢的最關鍵步驟。

因此，對於所有細胞治療企業，行動指南已十分明確：

宜早不宜遲：力爭在確證性臨床試驗（III期）開始前，完成核心工藝的鎖定與放大。

極致科學論證：若必須在臨床期間變更，則須以最高標準完成「藥學可比性研究」，並持续尋求監管互動。

擁抱規則，主動規劃：新發佈的《指導原則》，正是將這些成功實踐固化為清晰的行業規則。讀懂它、用好它，本身就是一種核心競爭力。

細胞治療產品的工藝變更，是一場貫穿始終的科學攻關與戰略謀劃。在新的監管框架下，企業唯有深刻理解變更背後的科學邏輯，精準評估風險，並以前瞻性的眼光規劃時機，才能將「變更」從潛在的開發挑戰，轉化為提升產品質量、加速上市進程的主動戰略，最終在這場關乎生命的賽道上，贏在起跑線。

參考資料

http://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-european-commission-approval-its-car-t-cell-therapy-kymriah-tisagenlecleucel

http://mp.weixin.qq.com/s/rfEuyh3B7wt33YOhYk1MUg

http://www.jwtherapeutics.com/cn/media/press-release/20251009/

http://mp.weixin.qq.com/s/3e7Onj_NA4Xd-T9rtRrN-A

http://mp.weixin.qq.com/s/dNpjDaG27T_xyRUGvIDahA

http://mp.weixin.qq.com/s/U9EraiNXgBgvp3Kpbdy15A

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