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許多人類癌症表現出規避適應性免疫系統攻擊的能力。近期，來自瑞士洛桑聯邦理工學院的研究人員在Science雜誌上發表文章，該研究確定了免疫逃避的一個組成部分，它涉及實體瘤中脆性X智力遲鈍蛋白(FMRP)的上調。FMRP抑制免疫攻擊。FMRP缺陷型腫瘤被活化的T細胞浸潤，這些細胞會損害腫瘤的生長並提高小鼠的存活率。從機制上講，FMRP的免疫抑制是多因素的，包括抑制趨化因子C-C基序趨化因子配體7(CCL7)，同時上調三種免疫調節劑——白細胞介素33(IL-33)、腫瘤分泌蛋白S(PROS1)和細胞外囊泡。基因特徵將FMRP的癌症網絡與癌症患者的不良預後和治療反應聯繫起來。總的來說，FMRP被認為是一種調節器，可以協調抗腫瘤免疫反應的多方面屏障。

關於控制適應性免疫的免疫調節機制的知識已經改變了癌症生物學和治療。該研究確定了一種涉及神經元RNA結合蛋白脆性X智力遲鈍蛋白(FMRP)的免疫調節機制，該機制廣泛調節蛋白質翻譯和mRNA穩定性，並且在多種形式的癌症中異常上調。

              FMRP在多種人類腫瘤和同源的小鼠腫瘤中上調

這項研究的動機是有報道稱，天然過表達FMRP的癌細胞具有侵襲性和轉移性，其在發育中的神經元中表達缺失會導致認知缺陷。該報道研究了FMRP在人類腫瘤中的表達，進一步評估了其在癌症小鼠模型中的促腫瘤功能，並評估了其與人類癌症患者預後的關係。

FMRP與腫瘤免疫

許多腫瘤已經形成了抵抗免疫系統攻擊和破壞的機制。該研究報道發現，脆性X智力遲鈍蛋白(FMRP)在人類癌症中高度表達，與抗腫瘤免疫有關。FMRP最為人所知的是一種RNA結合蛋白，可調節神經元RNA的穩定性和翻譯。顺利获得對小鼠癌細胞中的FMRP基因進行基因滅活，研究人員發現缺乏FMRP的腫瘤生長減少，並且更容易受到T淋巴細胞的攻擊。缺乏FMRP的腫瘤細胞表現出腫瘤微環境的重塑、巨噬細胞極化和參與效應CD8+T細胞募集的趨化因子的上調。

癌細胞中缺乏FMRP表達的腫瘤會引起CD8和CD4T細胞的炎症，這些T細胞抑制腫瘤細胞生長和小鼠存活率提高。

當人類腫瘤組織微陣列對FMRP的表達進行免疫染色時，大多數腫瘤表達FMRP，而同源正常組織則沒有。為了研究這種廣泛上調的功能意義，顺利获得CRISPR-Cas9基因編輯構建FMR1基因敲除小鼠癌細胞系（FMRP-KO），與野生型FMRP表達細胞系平行對照，接種到免疫缺陷或者免疫增強的小鼠中。與免疫缺陷宿主中的同基因WT腫瘤相比，攜帶FMRP-KO腫瘤的小鼠具有相似的存活率，這表明FMRP本身不參與刺激腫瘤生長。相比之下，免疫活性宿主的腫瘤生長受到損害，存活時間延長，這與適應性免疫系統有關。

事實上，表達FMRP的WT腫瘤基本上沒有T細胞，而FMRP-KO腫瘤高度發炎。CD8和CD4T細胞的消耗恢復了腫瘤的生長並降低了存活率，這表明FMRP與WT腫瘤的免疫逃避有關。WT和FMRP-KO腫瘤顺利获得單細胞RNA測序進行了分析，揭示了全基因組轉錄和癌細胞、巨噬細胞和T細胞豐度的顯著差異。為了闡明這種多方面調節蛋白的作用，該研究進行了幾項功能擾動，結果表明：表達FMRP的癌細胞會產生趨化因子白介素33(IL-33)，它會誘導調節性T細胞，以及腫瘤分泌的蛋白S(PROS1)配體和外泌體引發促腫瘤(M2)巨噬細胞。這兩種細胞類型都是免疫抑制的，共同構成了抵禦T細胞攻擊的屏障。相比之下，FMRP-KO癌細胞下調所有三個因子並上調C-C基序趨化因子配體7(CCL7)，這有助於募集和激活T細胞。此外，免疫刺激性巨噬細胞在這種情況下發育，表達三種促炎趨化因子——CCL5、CXCL9和CXCL10——它們與CCL7合作招募T細胞。

免疫抑制性M2樣巨噬細胞在WT腫瘤的TME中豐富，但在FMRP-KO腫瘤中不豐富，由PROS1和癌細胞衍生的外泌體編程，這些外泌體均由WT癌細胞高度表達。

最後，FMR1 mRNA和FMRP蛋白水平都不足以預測癌症患者隊列的結果。FMR1 mRNA 和FMRP蛋白水平都不足以預測癌症患者隊列的結果。認識到FMRP作為RNA結合蛋白的功能可調節mRNA穩定性，從而調節轉錄組數據集中的水平，顺利获得比較培養和腫瘤內表達FMRP的癌細胞與缺乏FMRP的癌細胞，開發了反映FMRP的癌症調節活性的基因特徵（涉及156個基因）。FMRP癌症活動特徵可以預測多種人類癌症的生存；與不同腫瘤類型的T細胞浸潤強度抗相關，與FMRP的免疫抑制作用一致；並且與選定隊列中對免疫檢查點抑制劑和免疫依賴性化療的反應相對較差有關。

模式圖：FMRP使腫瘤能夠逃避免疫系統的攻擊

上調的FMRP表達和活性參與了癌細胞中的免疫抑制程序（左上），使腫瘤無法穿透，從而產生所謂的免疫沙漠（右上）。相比之下，它的缺失與重新編程的腫瘤微環境相關，該微環境募集和激活T淋巴細胞，產生炎症腫瘤，包括CD8T細胞（紅色免疫染色；右下），從而產生有益的免疫破壞。

結論：

FMRP被揭示為腫瘤微環境中基因和細胞網絡的調節劑，有助於腫瘤逃避免疫破壞的能力。

參考文獻：
Zeng Q, Saghafinia S, Chryplewicz A, Fournier N, Christe L, Xie YQ, Guillot J, Yucel S, Li P, Galván JA, Karamitopoulou E, Zlobec I, Ataca D, Gallean F, Zhang P, Rodriguez-Calero JA, Rubin M, Tichet M, Homicsko K, Hanahan D. Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion. Science. 2022 Nov 18;378(6621):eabl7207. doi: 10.1126/science.abl7207. Epub 2022 Nov 18. PMID: 36395212.

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