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眾所周知，腫瘤轉移的發生離不開遠端器官的微環境支持，但其在這一過程中，代謝如何調節腫瘤轉移微環境，其機制现在仍未確定。來自美國傑克森實驗室任光文課題組的研究人員發現肺間充質細胞中富含大量脂質，其可以顺利获得外泌體樣囊泡的分泌途徑將脂質傳遞給腫瘤細胞和NK細胞，重塑腫瘤前微環境並促進乳腺癌肺轉移。相關研究以「Lipid-laden lung mesenchymal cells foster breast cancer metastasis via metabolic reprogramming of tumor cells and natural killer cells」為題發表在Cell Metabolism雜誌上。

90%的實體腫瘤引起的相關死亡，是由於遠端重要器官的腫瘤轉移和治療後的復發。在腫瘤轉移的多個步驟中，播散腫瘤細胞（disseminated tumor cells，DTCs）的遠端器官定植是一個效率低下且速度受限的步驟，只有非常低比例的DTC能夠逃避了強大的免疫監測，從原發腫瘤位置擴散出來，並在新的具有挑戰性的其他器官環境中生存，最終定植在遠端的器官。腫瘤轉移研究的一系列重大進展揭示了DTC和器官轉移前生態位之間複雜的相互作用，這對轉移病灶的开展至關重要。然而，這種DTC-器官相互作用主要在細胞、轉錄層和蛋白質水平上進行研究。现在尚不清楚器官微環境是否可以在代謝上調節DTC。

现在，有限的證據顯示，臨床前腫瘤模型中器官生態位定植中存在着代謝調節的概念。在乳腺癌肺轉移模型中，在肺間質液中富集的丙酮酸被DTC吸收，啟動代謝級聯，重編程了細胞外基質，幫助肺轉移生態位的形成。在卵巢癌模型中，大網膜脂肪細胞顺利获得脂肪酸氧化（FAO）為DTC给予能量，或激活DTC中的生存和增殖相關信號通路，促進卵巢癌向大網膜轉移。這些結果強調了器官微環境在代謝上支持DTC定植方面的新作用。

在實體瘤容易發生的重要器官中，肺是最常見的部位之一。在肺的微環境中，先前的研究表明，浸潤的先天性免疫細胞中中性脂質的積累賦予了它們促進腫瘤轉移的能力，有助於形成轉移前和轉移後的生態位。

在這項研究中，研究人員發現肺間充質細胞（mesenchymal cells，MCs）在未發病和荷瘤狀態下都表現出高水平的細胞內甘油三酯（TG）含量。研究人員將TG在其中一種肺MCs——脂肪成纖維細胞中進行了研究，發現TG可以保護肺泡免受氧化損傷，並在肺泡發育過程中為肺表面活性劑合成给予底物。然而，肺MC來源的中性脂質在病理過程中的作用仍然是未知的。因此，研究人員利用乳腺癌小鼠模型，研究了肺MCs顺利获得中性脂代謝調節乳腺癌肺轉移的機制。

在該乳腺癌模型中，研究人員發現肺間充質細胞MCs在轉移前階段積累了大量中性脂質。而這是由白細胞介素-1β （IL-1β）介導的缺氧誘導脂滴相關蛋白（HILPDA）介導的，HILPDA隨後抑制肺MCs中的脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）活性。小鼠中MC特異性ATGL或HILPDA基因的敲除分別增強和減少了乳腺癌的肺轉移，這表明含脂MCs具有促進轉移的作用。在機制上，含脂質的MCs顺利获得外泌體樣囊泡將脂質運輸到腫瘤細胞和自然殺傷細胞（NK），最終導致腫瘤細胞生存和增殖，以及NK細胞功能障礙的增強。阻斷IL-1β單獨可以顯示顯著的腫瘤抑制，也發現可以提高NK細胞的免疫治療效果並減輕肺轉移。總的來說，肺MCs顺利获得脂質代謝調節腫瘤細胞進展和抗腫瘤免疫，促進乳腺癌肺轉移。

儘管研究人員發現中性脂質，從含富含脂質的MCs中轉運出來後，在腫瘤細胞（利用脂質）和NK細胞（儲存脂質）中經歷了不同的命運。然而，潛在的分子機制仍有待確定。此外，原位鑑定脂質來源、MCs釋放脂質的刺激因子以及不同肺環境細胞間的脂質轉運還有待進一步探索。雖然從含脂的MCs釋放的外泌體樣囊泡介導腫瘤細胞和NK細胞的功能重編程，但來自細胞外囊泡的確切代謝物仍有待鑑定。含脂MCs僅在肺轉移模型的背景下進行了研究，未來研究人員將繼續分析這種代謝表型在其他情況下，如穩態、炎症、肺癌和其他肺部疾病中的作用。

圖：含脂MCs顺利获得外泌體樣囊泡將脂質運輸到腫瘤細胞和NK細胞。顺利获得溶酶體途徑抑制劑抑制承載脂質的MCs的脂質轉運，可以消除腫瘤細胞和NK細胞的代謝重編程，從而減少腫瘤轉移性定植。

參考文獻：

Lipid-laden lung mesenchymal cells foster breast cancer metastasis via metabolic reprogramming of tumor cells and natural killer cells. Cell Metab. 2022 Dec 6;34(12):1960-1976.e9.

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