局部給藥方式，在細胞藥物臨床試驗使用較為廣泛。已註冊的間充質幹細胞臨床試驗中有49％採取局部給藥。大多數已進入Phase III期臨床試驗的間充質幹細胞療法均已在各種臨床適應症（包括慢性腰痛，肛周瘺管和慢性心力衰竭）中使用了局部給藥（即鞘內，病灶內和心內膜）。

局部給藥方式，可控性強，細胞可以快速定位在病灶，相對效果更好。不同的適應症，相同適應症中不同的病程，不同的治療訴求，需要不同的給藥方式。例如，在治療缺血性卒中慢性期階段的方案中，局部給藥比全身給藥更有效。然而，移植後的細胞在給藥部位的保留時間和存活率不足是一個挑戰，這影響治療效果。

然而，局部給藥後，諸多因素影響着細胞的存活，無論是存活時間還是數量。其中，尤為重要的是病灶部位形成的惡劣微環境，影響着局部給藥後細胞的存活質量。研究表明，移植後數小時內，僅不到 5％的移植細胞仍在注射部位。一項使用放射線標記的間充質幹細胞治療冠心病的研究發現，間充質幹細胞在注射1小時後只有2.1%仍在注射部位，其他大部分出現在肝臟和脾臟。

免疫介導的損傷和細胞凋亡，也會影響局部給藥後細胞的存活。一項大鼠實驗顯示，間充質幹細胞局部給藥2天後，心肌梗塞部位就已無法檢測到存活的間充質幹細胞。因為營養輸送和氧氣的有限擴散，也會影響局部給藥後細胞的存活。在距離血管約200μm範圍內，細胞才能獲取足夠的營養和氧氣。這也限制了間充質幹細胞在受損部位的治療作用，因為新的血管生成需要時間。

因此，針對某些疾病，如果要想提高療效，儘量會將幹細胞「送到」損傷位置進行修復。採用局部給藥方式（比如局部注射，腰穿，介入等方法），會提高其歸巢性和發揮更好的臨床效果。（具體給藥的方式選擇，取決於很多因素，最主要的是適應症）

循環系統給藥方式

然而，局部給藥並不適合所有的適應症，因為局部給藥可能造成新的創傷或嚴重併發症。這時候，臨床治療會考慮選擇循環系統給藥。循環系統給藥分為靜脈給藥和動脈給藥。靜脈輸注由於操作簡便、侵襲性小、可重複性強，因此臨床治療中較為常見。但比起局部給藥，使用循環系統給藥的間充質幹細胞，由於靶點距離較遠，歸巢性往往不足，從而影響治療效果。

採用循環系統給藥方輸注間充質幹細胞，有兩個主要挑戰：立即經血液介導的炎症反應（IBMIR）及細胞留存時間不足。

至少在一定程度上, 大量細胞輸注產生的微血栓、即時血液介導的炎症反應（instantblood-mediated inflammatory reaction，IBMIR）等不良反應的出現與輸注間充質幹細胞的特性、數量以及病人的個體情況有關。間充質幹細胞表面上的促凝劑（如組織因子<tissue factor, TF>）的濃度升高，是IBMIR發生的誘因，會影響細胞定植，存活時間和治療功效。一個案例中，兩名患有腎移植和慢性腎病的患者，經靜脈內注射UC-MSCs觸發了血栓形成，這個要值得注意。

另外，組織來源不同、供體來源不同和倍增次數不同的間充質幹細胞產品，對組織因子（TF）的表達和IBMIR嚴重程度有很大影響。除引發凝血外，間充質幹細胞與人血清接觸後的IBMIR已被證明可以激活所有三種經典途徑，替代途徑和凝集素途徑的補體。因此，採用循環系統給藥，間充質幹細胞治療的臨床安全性取決於IBMIR的最佳控制。

採用循環系統給藥時，關鍵因素是保持足夠長的時間，需要克服從輸注點到病灶路上的「九九八十一難」，方能將間充質幹細胞遞送到受損組織。然而，眾所周知的是，顺利获得靜脈輸注的間充質幹細胞大部分都會快速集中（24小時內）到肺毛細血管，而後被單核-巨噬細胞吞噬，造成間充質幹細胞的體內循環及歸巢時間嚴重不足，同樣影響着臨床療效。

經循環系統給藥的間充質幹細胞常常無法到達目標組織，從而使其不足以將治療細胞輸送到患病部位。

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如何提高給藥方式的效率

圖1. 如何提高間充質幹細胞給藥方式的效率

• A) 顺利获得低氧、炎性因子、小分子等預處理，可提高MSCs存活率。但不適用剛解凍後的細胞。
• B) 顺利获得水凝膠包裹，可使MSCs在局部給藥後存活數周。但不適用全身給藥，僅適合局部給藥。
• C) 顺利获得微凝膠包裹MSCs，可提高其存活率。微凝膠既適用於局部注射，也適用於全身注射。但微凝膠的物理屏障可能影響MSCs的歸巢能力。
• D) 顺利获得基因工程/抗體偶聯/聚合物塗層在MSCs表面進行修飾，可實現MSCs的靶向能力。
• E) 顺利获得負載氧化鐵，MSCs可在外部磁場引導下到達靶點。也可顺利获得磁共振成像監測MSCs在體內的生物分佈，但不適用剛解凍後的細胞。