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間充質幹細胞產品開發技術壁壘：適應症的選擇

分類：新聞
作者：韦德国际生物
來源：韦德国际生物
發佈時間：2023-01-18
訪問量：623

【概要描述】

間充質幹細胞產品開發技術壁壘：適應症的選擇

【概要描述】

分類：新聞
作者：韦德国际生物
來源：韦德国际生物
發佈時間：2023-01-18
訪問量：623

詳情

以下文章來源於幹細胞者說（公眾號）

間充質幹細胞的掃描電鏡圖 Steve Gschmeissner/SPL

「你之所以活着，是因為你不斷地更新各種組織和器官，或讓它們恢復活力。在體內，皮膚、腸道和血液等細胞逐漸成熟，在一段時間內發揮功能，然後過期，被不斷更新的細胞取代，從而更新組織。在每一個發生這種年輕化過程的組織中，都存在一個產生這些分化細胞的來源。這個來源被稱為『幹細胞』。」

美國生物學家 Arnold Caplan 在他的主頁上這樣寫道

● 　 ● 　●

上一期韦德国际簡述了間充質幹細胞產品開發的第二道技術壁壘：給藥方式的選擇。在保證細胞產品質量的情況下，顺利获得選擇合適的給藥途徑，可以保證一定的臨床有效性。

回顧上文：間充質幹細胞產品開發技術壁壘：產品異質性

回顧上文：間充質幹細胞產品開發技術壁壘：給藥方式

間充質干細胞產品要發揮療效，針對患者的有效評估也是一個重要因素。如果提前評估，並對不同病程的患者採取相應措施，可以增強間充質幹細胞的臨床效果。

-01-

間充質幹細胞的患者選擇

產品效力和給藥途徑，固然是間充質幹細胞臨床效果的關鍵參數，但患者選擇也是一個重要的考慮因素。患者的細胞毒性反應、炎症狀態和組織微環境（比如缺氧狀態和細胞外基質狀態）的變化，是影響間充質幹細胞療效的重要因素。

患者的細胞毒性反應

體外評估患者PBMC介導的細胞毒性，可以作為招募患者進行間充質幹細胞是否成功治療GVHD的指標。針對不同患者，經靜脈輸注骨髓間充質幹細胞會有不同的治療反應。一項研究中提到，16例嚴重類固醇耐藥GVHD患者，在接受靜脈輸注間充質幹細胞治療24小時後，收集患者外周血單個核細胞（PBMC）進行分析。結果顯示，對輸注治療有應答的患者中產生了對間充質幹細胞的細胞毒性，幾乎是不應答者的4倍。這項研究表明，患者的細胞毒性反應與間充質幹細胞治療效果有關。

2017年，Galleu等發表了一項研究，發現一種影響靜脈注射的間充質幹細胞免疫抑制效果的可能存在的機制，而這種機制與細胞產品的CQA（即IDO和TNF-β受體表達）關係不大。那麼和啥有關，顯而易見，和患者本身有關！

在其他疾病中，也發現了患者免疫應答在治療中的重要作用。例如，國際知名雜誌《自然》刊登的一項治療心肌缺血的研究表明，間充質幹細胞治療心臟疾病不是顺利获得產生新的心肌細胞，而是由於患者體內CCR2+和CX3CR1+巨噬細胞介導的急性免疫應答（非細菌引起）。

患者疾病情況

除了細胞毒性反應，與患者疾病相關的微環境也可影響間充質幹細胞的治療效果。在某些適應症中，早期治療可達到最大的治療效果，要優於晚期治療。

Athersys公司召开一項臨床試驗2期（NCT01436487），MSCs產品Multistem用於治療缺血性卒中。雖然臨床結果是失敗的，因為在神經功能方面沒有改善。但回顧分析顯示，與卒中發作36-48小時治療的患者相比，卒中發作36小時內的患者接受治療的預後有所改善。為了充分利用Multistem再生能力的時間依賴性，接下來的臨床試驗3期（NCT03545607）將選擇卒中後36小時內進行。

臨床前研究表明，間充質幹細胞進入機體後，所處的組織微環境可能是不同疾病开展階段治療效果的一個重要因素。疾病微環境中的炎症，缺氧和ECM是動態的，並且都可以影響進入體內間充質幹細胞的功能。

第一时间，當炎症高時，MSCs抑制GVHD的能力似乎更高，而炎症低時，MSCs的抑制力更低。
其次，缺氧條件下的MSCs可分泌各種活性分子，並增強血管生成和再生能力。
第三，與在軟性的膠原蛋白3D支架中植入的MSCs相比，植入在硬性表面上的MSCs 降低了異體淋巴細胞活化的抑制作用。ECM的剛度與纖維化疾病的嚴重程度呈正相關，在患者之間差異很大。

隨着炎症，缺氧和ECM的變化，T細胞受損數量的增加也可能影響間充質幹細胞在體內的治療效果。例如，GVHD中的效應T細胞從疾病早期的不可檢測增加到晚期的90％。因此，針對晚期GVHD患者，輸注同樣數量的間充質幹細胞，就會顯得相對不足，因為實際上患者體內的效應T細胞更多。

患者疾病狀態的合理評估，將有助於優化給藥方案，並改善對間充質幹細胞的臨床預測。

患者其他因素

另外，還有一些因素，也可能影響間充質幹細胞向疾病部位的募集，進而影響治療結果。例如，毛細血管（直徑:約10~15μm）會捕獲靜脈輸注的間充質幹細胞（直徑~20μm），也就是說間充質幹細胞很容易很卡住，影響了間充質幹細胞歸巢至靶細胞器官的能力。此外，間充質幹細胞歸巢依賴趨化因子的分泌，因為宿主中靶器官的趨化因子分泌的量，可能不足以有效地募集間充質幹細胞。

02-

不同疾病狀態患者的解決方案

圖1. 與患者選擇相關的解決方案

A) 患者分組。基於患者針對MSCs的細胞毒性反應/疾病嚴重程度/开展階段，可用於精準招募能夠從MSCs治療中獲益的患者。

B) 患者預處理。用維生素C刺激宿主可以清除自由基；用血管擴張劑或照射，可促使MSCs歸巢到病灶處，從而增強治療效果。

C) MSCs工程化。MSCs可以被設計成增強歸巢能力，增強效力，或設計成不受宿主微環境影響而發揮功能。

患者分組

患者進行精準分組，縮小適應症範圍是一個簡單而有效的策略。基於患者對間充質幹細胞的細胞毒性反應和疾病开展程度的等，對患者進行精準分組是改善臨床療效的簡單策略。細胞毒性反應的評估，可以顺利获得將間充質幹細胞與患者的PBMC共培養，並顺利获得在細胞毒性試驗中測試PBMC誘導間充質幹細胞凋亡的能力來實現。

對「患者」預處理

儘管宿主預處理仍處於臨床前階段，但提前對患者施用維生素C預處理，輻射處理，血管舒張等研究，可能代表了一種增強間充質幹細胞效力的新策略。

▉ 維生素C處理

改造患者體內組織微環境，是提高間充質幹細胞效力和響應速度的另一條途徑。例如，維生素C具有防止氧化，從而減少對移植細胞的損害的能力。在脊髓損傷模型中，與單獨使用間充質幹細胞或維生素C相比，腹膜內注射維生素C並在脊髓損傷部位局部注射間充質幹細胞具有更好的治療效果。

▉ 血管擴張素處理

靜脈輸注間充質幹細胞前，可先對患者使用血管擴張素，避免間充質幹細胞在患者毛細血管的滯留。臨床前研究表明，使用血管擴張劑，肺部間充質幹細胞的積聚減少了15％，間充質幹細胞向骨髓的歸巢增加了10％至50％。

▉ 輻照處理

增強患者靶器官的趨化因子分泌，也可提高間充質幹細胞歸巢。臨床前研究表明，在靜脈輸注間充質幹細胞前，經輻照的動物體內的間充質幹細胞歸巢至骨髓的數量，比未輻照增加了兩倍。其機理是，輻照增加了動物受損骨髓部位SDF-1的分泌，這促進了受輻照人群中間充質幹細胞歸巢的改善。

間充質幹細胞工程化

理解體內微環境對間充質幹細胞治療的影響，有助於韦德国际開發間充質幹細胞工程化的新方法。改造間充質幹細胞分泌組，增強其通用性，使其可獨立於患者組織微環境發揮作用。比起天然的間充質幹細胞，過表達抗炎因子（IL-10或IL-35）的間充質幹細胞已被證明治療效果更好。顺利获得在促炎環境中分泌更多的抗炎因子，間充質幹細胞可更有效地減輕炎症，增強治療效果。

-03-

間充質幹細胞面臨的巨大挑戰

大家都知道，間充質幹細胞具有免疫調控和促進血管新生的特性。在大多數臨床研究中，科學家們嘗試以沒有明確靶標的「原生態」方式應用間充質幹細胞治療，這已被證明是不成功的。

幹細胞藥物開發應遵循質量源於設計（QbD）。具體來說，制定一個清晰明確的目標，提前預測可能出現的問題，對於幹細胞臨床試驗的設計至關重要。縱觀先前的大量臨床試驗，間充質幹細胞治療仍面臨着巨大的挑戰：間充質幹細胞的產品異質性（不同供體和組織來源，不同的培養和冷凍條件），不同給藥途徑（可變生物分佈和藥代動力學），患者疾病微環境的影響（對給藥後臨床效果）。這些技術壁壘都可能造成無法預測的治療結果。

需要注意的是，小鼠試驗並不能代表人體試驗。臨床前小鼠試驗通常具有局限性。小鼠試驗中使用的輸注體積和細胞數量也與臨床患者不同。比如，間充質幹細胞的靜脈輸注劑量，小鼠通常為5X10*7/kg，人類通常為1~2 X10*6/kg。不同劑量可以影響治療效果，因為間充質幹細胞分泌的旁分泌因子取決於細胞數量。因此，許多有希望的臨床前結果不能轉化為臨床成功。未來，探索使用大動物模型，可以更好地模擬患者疾病狀況和臨床環境中的給藥方案。

-04-

小結與展望

間充質幹細胞治療的成功因素，除了要保證細胞產品的質量，還應對患者適應症本身有透徹的分析，同時採用正確的給藥途徑，以及給予合適的劑量。

圖2. 間充質幹細胞治療面臨的巨大挑戰

當臨床需要大劑量的間充質幹細胞時，工藝開發尤為重要。研發人員必須克服間充質幹細胞規模化生產的障礙，可以根據細胞藥物的自身特性（如自體/異體，劑量，劑型，規模），選擇合適的生產工藝。

现在，由於每個臨床應用都需要一個定製的、個性化的工藝流程，生產這些細胞產品的成本很高。質量控制標準共識的缺失，也阻礙了細胞製備工藝的標準化進程，評估產品的安全性和有效性仍然具有挑戰性。

全系列——終

主要文獻：後台索取 聯繫微信：shui2900

【韦德国际生物】

北京韦德国际生物科技有限公司由清華大學醫學院杜亞楠教授科研團隊領銜創建，清華大學參股共建。核心技術源於清華大學的科技成果轉化。公司專注於打造原創3D細胞「智造」平台，给予基於3D微載體的細胞規模化定製化擴增工藝整體解決方案。

韦德国际生物核心產品3D TableTrix®微載體（片劑），是自主創新型、首款可用於細胞藥物開發的藥用輔料級微載體。已顺利获得中檢院等相關權威组织的檢驗報告，並取得2項國家藥監局藥用輔料資質（CDE審批登記號：F20210000003、F20200000496）。同時，產品取得美國FDA DMF藥用輔料資質（DMF：35481）。

韦德国际生物的產品與服務，可廣泛應用於基因與細胞治療、細胞外囊泡、疫苗及蛋白產品等生產的上游工藝開發。同時，在再生醫學、類器官與食品科技（細胞培養肉等）領域也具有廣泛應用前景。

公司擁有5000餘平米的研發與轉化平台，其中包括1000餘平的以3D細胞智造及微組織再生醫學治療產品為核心的CDMO服務平台；還擁有4000平米的GMP生產平台，並新建1200L微載體生產線。相關技術已取得100餘項專利成果，30餘篇國際期刊報道。核心技術項目已取得多項國家級立項支持與應用。