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每個人的身體內部都有一支隸屬於韦德国际個人的專屬軍隊——免疫細胞，為保衛韦德国际的健康衝鋒陷陣，萬死不辭。但免疫細胞也有累了的時候，韦德国际如何理解「免疫耗竭」？

 

免疫耗竭（Immune exhaustion）是一種功能失調的狀態，其特徵是效應功能下降，最初在淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）感染的T細胞中描述。T細胞耗竭大多為慢性感染或者腫瘤引起，TCR持續接受抗原刺激，最後導致功能障礙。耗竭的T細胞具有獨特的轉錄和表觀遺傳特徵，包括多個檢查點抑制受體的過表達、細胞內信號通路失調和代謝改變。T細胞耗竭是可以逆轉的，至少可以部分逆轉，主要是顺利获得阻止PD-1之類的抑制性通路。

 

NK細胞和T細胞一樣，是識別和消除病毒感染或腫瘤細胞的淋巴細胞。與T細胞不同，NK細胞以MHC非依賴方式執行功能，不需要抗原啟動。NK細胞是先天淋巴樣細胞（ILCs）家族的成員。ILC不表達抗原特異性受體，被認為是先天免疫系統的一部分。然而，現在已經確定，NK細胞可以在某些情況下，如巨細胞病毒（CMV）感染中开展出適應性免疫的特徵。

暴露於慢性感染和腫瘤，NK細胞也會出現功能耗竭的狀態，雖然現在還不能確定是否與T細胞耗竭完全相同。

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NK細胞功能耗竭

NK細胞耗竭典型特徵是，顺利获得細胞表面的配體和抑制性受體（免疫檢查點）結合，產生細胞功能抑制。處於耗竭中期，使用免疫檢查點抑制劑可以逆轉耗竭狀態，但是到了晚期，免疫檢查點抑制劑則無法逆轉。

NK細胞功能障礙，有耗竭、抑制、衰老三種常見形式，相互之間也可能存在一定的關聯和重疊。耗竭狀態的NK細胞，同樣會表達抑制性受體（PD-1，LAG-3，TIGIT，TIM-3等）

J Leukoc Biol. 2020;1–8

▉ 免疫衰老

免疫衰老通常與免疫耗竭混淆。衰老與端粒縮短和DNA損傷有關，最終導致細胞周期阻滯。在老年人和長期體外培養的情況下，通常出現衰老的T細胞。除了複製能力下降外，衰老的T細胞還分泌高水平的促炎細胞因子，這是由代謝紊亂和活性氧積累引起的。T細胞數量隨着衰老而減少。NK細胞則不同，隨着衰老，體外增殖能力雖然是下降，當體內NK細胞數量則有所增加。

 

▉ 免疫抑制

免疫抑制也通常與免疫耗竭混淆。腫瘤微環境中，調節T細胞（Treg）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、腫瘤相關成纖維細胞和髓系來源抑制細胞（MDSC）已被證明抑制NK細胞功能。Treg和MDSCs，同TGF-β阻止NK細胞殺傷腫瘤細胞。抑制是一個可逆的狀態，在抑制信號撤除以後，細胞被抑制的狀態可以恢復，而耗竭是伴隨表觀遺傳及代謝改變的，進入晚期成為不可逆的狀態。

除了降低細胞毒性和細胞因子分泌外，有些NK細胞通常顯示激活受體的丟失，這也是一種「耗竭」表型。NKG2D是一種激活受體，結合細胞應激後上調的配體，在消化系統腫瘤、慢性淋巴細胞白血病、乳腺癌、慢性乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染患者的NK細胞上表達下調。CD16是一種與抗體Fc部分結合的激活受體，在乳腺癌患者的NK細胞上表達下調。

 

由於，NK細胞的激活是由細胞表面受體的激活和抑制信號綜合決定的，來自激活受體的信號的減弱導致抑制信號的佔主體，NK細胞功能的降低。

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適應性NK細胞耗竭

NK細胞功能障礙研究複雜，很少有區分傳統NK細胞和長期適應性NK細胞，二者都是CD3-CD56（dim）。

與傳統NK細胞相比，適應性NK細胞表現出更類似於效應CD8+T細胞的表觀遺傳特徵，並具有獨特的代謝特徵。因為壽命也很長壽，並有助於控制CMV病毒血症，適應性NK細胞可能會隨着慢性持續活化而耗竭。

大多數適應性NK細胞，表達凝集素樣異二聚體受體（CD94/NKG2C）。NKG2C+NK細胞的表面標記物是CD57，富含自抑制KIRs和激活KIRs。CD94可以與NKG2A或NKG2C異二聚體，這兩種受體都能識別HLA-E分子，顺利获得NKG2A的信號被抑制，NKG2C的信號被激活。抗NKG2C的激動劑抗體促進了適應性NK細胞的增殖，但它們的擴增也與檢查點受體（LAG-3和PD-1的表達有關）。

▉ LAG-3和PD-1

LAG-3是一種與CD4同源的抑制性受體，在活化的T細胞和NK細胞上表達，其配體是HLA-II類分子和纖維蛋白原家族蛋白（FGL-1）。FGL-1通常在肝臟低表達，在腫瘤細胞高表達。抗NKG2C抗體培養試驗中，NKG2C+細胞的LAG-3水平達到65~85%，到共培養的第7天，PD-1水平在0%-45%之間。同型對照抗體孵育並沒有促進LAG-3和PD-1表達，這表明慢性激活促進了適應性NK細胞的衰竭。在擴增前，NK細胞上的LAG-3幾乎缺失，但在培養的第3天開始上調。所有PD-1+NK細胞共同表達LAG-3，可能表明持續刺激下檢查點受體陆续在上調。細胞因子分泌減少，可能是耗竭NK細胞的第一個功能障礙。

由於適應性NK細胞與CD8+T細胞有共同的轉錄特徵，所以NKG2C慢性佔位後，NK細胞出現了和耗竭CD8+T細胞類似的表觀遺傳改變。一些轉錄因子和表觀遺傳調控因子（FOXO1、FOXP1、SATB1、TCF12）啟動子序列的高甲基化和其他轉錄因子和表觀遺傳調控因子（IKZF3、NFATC、TOX、ZBTB38）的低甲基化與耗竭的CD8+T細胞中的結果相似。

T/NK細胞免疫耗竭（J Cell Physiol. 2020;1–18.）

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文末的話

NK 細胞衰竭機制複雜，因素眾多。總結一下，原因還是腫瘤或慢性感染對適應性NK細胞進行長期慢性刺激，誘導NK細胞激活和擴增，但同時檢查點表達也會增加，對腫瘤殺傷能力也會降低，產生NK細胞功能抑制。

簡評：NK細胞和T細胞都是機體的重要效應細胞，在持續活化後都會出現耗竭表型，表達免疫檢查點。

主要參考文獻：