圖 | NK 細胞（黃色部分）攻擊腫瘤細胞（紅色部分）圖示（來源：Science）

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在過去的幾十年裏，韦德国际對癌症的理解發生了根本性的變化。隨着人類對腫瘤的認識在不斷深入，韦德国际現在認識到，癌症不僅僅是一種疾病，而是一個複雜的生態系統。

腫瘤是腫瘤細胞和周圍的正常細胞、以及各種免疫細胞（如淋巴細胞，單核巨噬細胞等）等在不斷鬥爭、互相適應進化的。如果把腫瘤的相關特徵匯總到一起的話，微環境這個詞來表示是在是太符合了。

腫瘤微環境（TME）包括多種免疫細胞類型、癌相關成纖維細胞、內皮細胞、周細胞和各種其他組織駐留細胞類型。這些宿主細胞曾被認為是腫瘤發生的旁觀者，但現在已知在癌症的發病機制中發揮關鍵作用。TME的細胞組成和功能狀態可能會因腫瘤發生的器官、癌症細胞的固有特徵、腫瘤分期和患者特徵而大不相同。

腫瘤也有「冷」和「熱」之分。「冷」腫瘤：也被稱為免疫細胞抑制型腫瘤，其特點是腫瘤內部及周圍T細胞浸潤少。「熱」腫瘤：也被稱為免疫細胞浸潤型腫瘤，其特點是：T細胞在腫瘤周圍及內部大量浸潤。因此，分析疾病進展的腫瘤細胞內在、細胞外在和系統介質之間複雜的相互作用對於合理開發有效的抗癌治療至關重要。

2023年3月13日，荷蘭癌症研究所Karin E. de Visser和瑞士Lugwig癌症研究所Johanna A. Joyce在Cancer Cell發表綜述文章The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth，回顧了 TME 在癌症進展的每個階段的重要性，包括腫瘤起始、進展、侵襲和內滲到轉移擴散和生長。

TME的主要細胞和非細胞成分

腫瘤微環境（TME）是一個高度結構化的生態系統。TME包括多種免疫細胞、腫瘤相關的成纖維細胞（CAFs）、內皮細胞和細胞外基質（ECM）等。這些成分可能因組織類型而異，並隨着腫瘤的進展而共同進化。

TME中的各種細胞可以是腫瘤抑制性的，也可以是腫瘤支持性的。

（1）免疫細胞

✔ 適應性免疫細胞

✔ 髓系免疫細胞

✔ 適應性和先天性免疫細胞

（2）基質細胞和基質

（3）血管細胞

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TME形成的基本原理

癌細胞顺利获得招募和重編程非癌宿主細胞以及顺利获得重塑血管系統和細胞外基質，來協調一個支持腫瘤的環境。這一動態過程依賴於癌細胞和TME的常駐或招募的非癌細胞之間的異型相互作用。

TME中有多種機制可以調節這種細胞間對話，包括顺利获得細胞間接觸和旁分泌信號傳導。

✔ 接觸依賴性通訊由粘附分子介導，包括整合素、鈣粘蛋白、選擇素和免疫球蛋白超家族成員，也顺利获得間隙連接和隧道式納米管介導。

✔ 除了直接的細胞-細胞接觸外，顺利获得釋放細胞因子、趨化因子、生長因子和蛋白酶的旁分泌信號傳導對TME內的細胞間通訊也至關重要。

ECM（細胞外基質）顺利获得充當分泌分子的基質和細胞粘附和遷移的底物來促進細胞間通信，從而形成癌症中複雜的信號網絡。

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參考資料：

[1] Laskowski, T.J., Biederstädt, A. & Rezvani, K. Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy.Nat Rev Cancer (2022). 

[2] Maskalenko et al., Harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders. Nature Reviews Drug Discovery,  (2022).

[3] Le Saux and Schvartzman Advanced Materials and Devices for the Regulation and Study of NK Cells. Int. J. Mol. Sci.,  (2019).

[4] Zhang et al.,. CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside. Biomarker Research,(2022)