1998年，威斯康星大學麥迪遜分校的大佬詹姆斯-湯姆森（James Thomson）教授從囊胚期胚胎中分離出世界上第一株人類胚胎幹細胞系，引發了全球媒體和倫理研究委員會的巨大爭議，因為反對人類胚胎用於研究目的。使用hESCs的研究已經證明了它們在臨床環境中的治療潛力。關於臨床應用，但hESC的倫理問題和免疫排斥反應問題凸顯。

2006年，日本京都大學山中伸彌（Shinya Yamanaka）教授和他的學生兼助手高橋和利（Kazutoshi Takahashi）採用四種轉錄因子（Oct-3/4, Sox2, Klf4和c-Myc，稱為OSKM），從小鼠體細胞中製備出第一批小鼠誘導多能幹細胞。

2007年，Takahashi等人使用相同的OSKM因子成功製備出第一株人類誘導多能幹細胞，具有與hESCs相似的分子和生物學特徵。

從那時起，hiPSC被廣泛研究，擴大了韦德国际對許多疾病發病機制的認識，有助於韦德国际開發新的細胞療法和進行個性化醫療。

2012年，Steven Schwartz研究團隊報告了第一個使用hESC來源的視網膜色素上皮（RPE）治療Stargardt黃斑營養不良症的臨床證據，這是一個乾性年齡相關性黃斑變性患者。在RPE分化率大於99%的情況下，每例患者單眼視網膜下腔內注射5×10*4個RPE。由於分化RPE的hESC源暴露於小鼠胚胎幹細胞，因此被認為是異種移植產物，需要較低劑量的免疫抑制處理。本研究表明，hESCs顺利获得分化為功能性RPE而改善了患者的視力，沒有任何嚴重的不良事件。

隨後，召开兩項I/II期臨床試驗，並於2015年發表了研究結果。在臨床試驗中，患者被分為三組，接受三種不同劑量的hESC-RPE，單眼10×10*4、15× 10*4和50×10*4個RPE細胞。隨訪22個月，19例患者視力改善，7例患者無改善，1例患者視力進一步下降。技術挑戰在於給藥後RPE的不平衡增殖，這個現象在72%的患者治療後觀察到。

在兩名年齡性黃斑變性的韓國患者和兩名患有Stargardt黃斑營養不良的患者中也進行了類似的方法。研究結果：證實了hESC-RPE細胞的安全性，有3例患者的視力有所改善。

最近，中國研究人員在無異種培養條件下也開發了臨床級的hESC-RPE細胞，用於治療濕性年齡相關性變性患者。

由於hESC的倫理問題和免疫排斥反應問題凸顯，使得hiPSC-RPE細胞成為治療黃斑變性的潛在細胞來源。雖然RPE分化方案已經得到優化，用以提高hiPSC-RPE細胞的療效，但依然不足，耗時且費力。

為了臨床應用，利用對FGF/MAPK信號通路的短暫抑制，利用無飼養層培養條件，開發了一種將「啟動」到「naïve」狀態的hiPSCs向RPE有效分化的方法。在整個分化過程中，hiPSC中特異性轉錄因子的過表達也是一種產生大量臨床使用的RPE細胞的有趣方法。在最近研究中，三種轉錄因子（OTX2、PAX6和MITF）的過表達刺激了hiPSC向RPE的分化，產生了適合移植的功能性RPE細胞。迄今為止，儘管來自I/II期臨床試驗的報告數據已經足以支持hESC-RPE細胞的安全性，但仍處於不成熟階段。

因此，未來的研究應着眼於RPE的細胞製造過程和視網膜下給藥途徑的开展，以進一步改善RPE製造和植入患者視網膜的效果。

大量研究表明，hESC衍生的心肌細胞表現出心臟轉錄因子，並表現出心肌細胞表型和未成熟的電錶型。此外，使用hPSC來源的心肌細胞可以给予真正的再肌化和移植所需的大量細胞。因此，這些細胞可能是治療人類心血管疾病的一種有希望的新治療方法。

在一份病例報告中，hESC來源的心肌細胞在嚴重心力衰竭患者中顯示出潛在的治療效果，並沒有出現任何後續併發症。這項是一項hESC-心肌祖細胞治療重度心力衰竭中的1期試驗，評估從hESCs-心肌祖細胞在纖維蛋白凝膠支架中的安全性，用於治療10例重度心力衰竭患者（NCT02057900）。研究結果令人鼓舞；不僅證明hESC-心肌祖細胞達到臨床級標準，並將其與組織工程支架結合可治療嚴重心臟病（第一位患者已於2021年10月達到7年隨訪期）。

现在，兩項使用hESC來源心肌祖細胞的臨床試驗正在進行中。值得關注的是，研究結果將為批准商業化鋪平道路。第一項試驗由HEARTSHEET® 的發明者之一，大阪大學的心臟外科醫生 Yoshiki Sawa教授顺利获得 iPSC製成心肌細胞薄片，用於治療心力衰竭。现在，研究小組正在進行一項臨床試驗，以驗證心肌細胞薄片治療心力衰竭的安全性和有效性（jRCT2053190081）。臨床適應症是缺血性心臟病，招募10個病人。

另一項臨床試驗使用基於膠原蛋白的構建物BioVAT-HF來包含hiPSC-心肌細胞。試驗分為兩部分來評估細胞劑量：（A部分）招募18名患者，（B部分）招募35名患者，以測試大範圍的工程人心肌（EHM）劑量。這項臨床試驗預期結果將為EHM在刺激人類心臟再血管化方面的應用给予「概念證明」。迄今為止，尚未報告不良事件或嚴重不良事件，支持其安全性。遺憾的是，治療患者數量相對較少，在有效性方面還不夠充分。

2010年，Geron公司召开了首批基於多能幹細胞治療的臨床試驗之一，使用人類胚胎幹細胞來源的少突膠質細胞祖細胞（OPC1）治療脊髓損傷。臨床結果：5名參與者在給藥一年後安全性得到證實。磁共振成像顯示：4名參與者的脊髓退化得到改善。Asterias biotheraptic（AST）顺利获得召开SCi Star I/IIa期研究來繼續Geron公司的研究，以評估AST- OPC1 (NCT02302157)的治療效果。該試驗的結果發表在clinicaltrials.gov上，結果顯示跑步速度、前肢跨步長度、前肢縱向偏差和後肢跨步頻率有顯著改善。有趣的是，最近公佈的一項多中心、非隨機、單組、介入性的一期試驗數據顯示，沒有證據表明神經功能衰退，患者在使用OPC1產品10年後出現腫物增大、脊髓進一步損傷或鼻咽形成。該數據集给予了可靠的證據，支持OPC1的安全性，無事件期長達10年，這加強了SCi Star試驗的安全性。

對使用基於hPSC的治療的臨床試驗的全球趨勢的分析表明，77.1%的研究是觀察性的（即沒有給病人注射細胞），只有22.9%的研究使用hPSC來源的細胞作為介入性治療。

使用hiPSC的研究數量相對高於使用hESCs的研究數量，分別為74.8%和25.2%。大多數觀察性研究在歐美國家進行，包括美國（41.6%）和法國（16.8%），而大多數干預性研究在亞洲國家進行，包括中國（36.7%）、日本（13.3%）和韓國（10%）。就目標疾病而言，也很明確。研究最多的三種疾病是眼科疾病、循環系統疾病和神經系統疾病。

令人驚訝的是，自全球首次發現hESC以來，多能幹細胞的臨床應用幾乎沒有取得進展。專注於使用iPSCs作為治療藥物的臨床試驗數量相對較少，這可能歸因於iPSCs基因組不穩定、免疫排斥和腫瘤形成的可能性。

治療性ESC註冊臨床產品

治療性iPSC註冊臨床產品

從治療的疾病種類來看，iPSC與ESC的註冊臨床試驗涉及多種適應症，包括I型糖尿病、黃斑變性、帕金森病、脊髓損傷等。9款治療性ESC註冊性臨床產品中，眼科疾病（33%）以及神經系統疾病（45%）為主要的研究領域，另外也有針對內分泌系統（11%）以及泌尿系統（11%）的治療性研究。4款治療性iPSC註冊性臨床產品中，心血管疾病（40%）占較大的比例。

近年來，國內基於iPSC治療的企業也如雨後春筍般興起，如呈諾再生醫學科技、霍德生物、睿健醫藥等紛紛申請召开IND或IIT，開始各種嘗試，探索中國的iPSC治療。在不久的將來，基於iPSC的細胞治療技術將成為一項真正的臨床選擇，在全球範圍內為病人帶來福音。

[8]Japan Agency For Medical Research and Development(2020) Clinical trial with human ES cells for congenitalurea cycle disorder, 20200521

Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy—Promise and Challenges. Shinya Yamanaka. Cell Stem Cell 27, October 1, 2020