撰文：步步先生

來源：幹細胞者說

衰老是大多數人一生的必經之路。無論你是居廟堂之高，還是處江湖之遠，到了一定年齡，你都要面臨衰老。衰老到底是什麼？如何延緩衰老？人類對衰老的探索和對長壽的追求便從未止步。

當機體衰老了，那麼在衰老過程中會發生哪些明顯的變化呢？2023年1月，國際頂級學術期刊Cell 上發表了一篇里程碑綜述長文Hallmarks of aging: An expanding universe，介紹了機體衰老的十二大特徵。今天，韦德国际試着解讀一下。

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衰老的特徵應滿足以下三個標準：

（1）與年齡相關

（2）可通過實驗可加速衰老，

（3）通過治療干預，可干預減緩、停止，甚至逆轉衰老。

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▉  端粒酶活化減緩衰老和治療端粒疾病

人類端粒酶缺乏與某些疾病（肺纖維化、再生障礙性貧血和先天性角化不良等）的過早發展有關，影響組織的再生能力。哺乳動物的正常衰老伴隨着端粒磨損。端粒磨損率受年齡、遺傳變異、生活方式和社會因素的影響。短端粒長度與衰老相關疾病有因果關係，可進行干預。例如，激活端粒酶可對肺纖維化和再生障礙性貧血小鼠模型，有一定治療效果。

一句話：正常衰老伴隨着端粒磨損，而端粒酶活化可減緩衰老。

3、表觀遺傳改變

隨着年齡增長，細胞也會發生各種表觀遺傳改變（包括DNA甲基化模式的改變、組蛋白的翻譯後修飾、染色質重塑和非編碼RNA的失調功能）。表觀遺傳的改變通常會影響基因表達和其他細胞過程，從而導致多種與衰老相關疾病（例如癌症、神經變性、代謝綜合徵和骨病）的發展和進展。

表觀遺傳模式的產生和維持需要大量的酶參與（包括DNA甲基轉移酶、組蛋白乙酰化酶、去乙酰化酶、甲基化酶和去甲基化酶，以及與染色質重塑或ncRNA合成和成熟有關的蛋白質複合物）。

圖4.蛋白質穩態失調和巨自噬功能喪失

一句話：蛋白質穩態喪失，一是因為蛋白水解酶缺少，二是因為巨自噬功能發生障礙。

5、巨自噬功能喪失

巨自噬（自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬。巨噬也稱自噬、大自噬。）涉及環節包括：將細胞質包裹在雙膜囊泡中，形成自噬體，隨後與溶酶體融合以消化管腔內容物。自噬不僅參與蛋白質穩態，還影響非蛋白質大分子（如異位胞質 DNA、脂質囊泡和糖原）和整個細胞器（包括線粒體自噬靶向的功能失調線粒體，其他細胞器以及網狀噬菌體）以及入侵的病原體。

與衰老相關的自噬下降，是細胞器更新減少的最重要機制之一。舊的不去，新的就不來！自噬作為衰老的新特徵是合理的。需要注意的是，參與自噬過程的基因和蛋白質也參與其他降解過程，例如LC3相關的細胞外物質吞噬作用和以外球體形式排出細胞內廢物（例如，功能失調的線粒體）隨後被巨噬細胞清除。換句話說，自噬的核心過程也與衰老相關。

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圖6.細胞衰老

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在衰老與穩定狀態下，組織更新減少與損傷後組織修復受損有關，每個器官都有自己獨特的更新和修復策略。例如在骨骼肌中的衛星細胞，負責骨骼肌更新和修復。在高度更新的表皮中，存在諸多幹細胞壁龕（特別是與毛囊相關的幹細胞壁龕），每個壁龕都會產生其後代和區域。一旦表皮受傷，在很大程度上是由非常活躍的幹細胞（通常稱為「成體幹細胞」或「組織幹細胞」）更新。相比之下，其他器官（如肝臟、肺或胰腺），具有較低更新頻率的細胞（如神經元和肌肉纖維）是由非常稀有的幹細胞群體再生的。

2、慢性炎症

衰老相關慢性炎症，指的是隨着年齡增長而發展的低度慢性炎症狀態。它的特點是血清中存在高濃度的炎性因子，如C反應蛋白（CRP）、IL-6、IL-8和TNF。

炎症發生與衰老相關的多種疾病的發生和死亡率的風險增加有關。儘管，炎症發生最初被認為是衰老相關疾病的生物標誌物，但很多證據表明炎症發生與衰老相關組織退化之間存在因果關係。臨床試驗表明，一些非甾體抗炎藥以及IL-1和TNF的中和作用可以延緩心血管疾病的發展。

血漿中升高的IL-6水平，是慢性炎症的預測性生物標誌物。隨着炎症的加劇，免疫功能下降，這種現象可以通過組織血液中的骨髓和淋巴細胞進行高維監測來捕捉。

T細胞群的變化，可導致促炎性Th1和Th17細胞功能亢進、免疫監視缺陷（對病毒感染、惡性或衰老細胞的消除有負面影響）、自身耐受性喪失（導致自身免疫疾病中年齡相關的增加）以及生物屏障的維持和修復減少，從而導致全身性炎症的發生。

儘管，全身性炎症在機制上與衰老有關，但炎症本身就是一個特徵。事實上，對炎症和免疫系統的特定操作，可以加速或減緩不同器官系統的衰老過程。

3、細胞間通訊改變

衰老與細胞間通訊改變有關，這會損害穩態和激素調節。因此，衰老涉及神經、神經內分泌和激素（包括腎上腺素能、多巴胺能和基於胰島素/IGF1 和腎素-血管緊張素系統，以及性激素）信號通路的缺陷。

雖然，細胞間通訊改變的主要原因是細胞內在驅動的，但這些紊亂最終歸結為一個特徵。這個特徵包括炎症反應的增加，免疫監視能力下降，以及人類基因組和菌群交流的改變，最終導致生態失調。

衰老研究都集中在尋找具有促衰老或延長壽命的血液因素、細胞間不同通信系統的作用，以及對衰老過程中ECM破壞的功能相關性的評估。
4、生態失衡

腸道菌群，已成為多種生理過程的關鍵因素。例如營養消化和吸收、抵禦病原體以及產生必需代謝物（包括維生素、氨基酸衍生物、次級膽汁酸和短鏈脂肪酸）。

腸道菌群還會向外周和中樞神經系統，以及其他遠處器官發出信號，並對宿主健康的整體維持產生至關重要的作用。腸道菌群生態失調與許多疾病有關，例如肥胖、2 型糖尿病、潰瘍性結腸炎、神經系統疾病、心血管疾病和癌症。

對百歲老人腸道菌群代謝組學和功能分析表明，在某些特定細菌中Alistipes putredinis和Odoribacter splanchnicus富集。其中一些細菌，能產生特定的次級膽汁酸，對革蘭氏陽性多藥耐藥病原體（如艱難梭菌和糞腸球菌）具有強大的抗菌作用。因此，特定的膽汁酸代謝可能參與降低致病菌感染的風險並有助於腸道穩態，從而降低對與衰老相關的慢性疾病的易感性。

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「逝者如斯夫」，隨着年齡不斷增長，人類總會與衰老不期而遇。衰老的所有十二個特徵都彼此密切相關。文章上面也提到了，衰老的特徵可分為三個類型：

主要特徵有五個：基因組不穩定性、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、巨自噬能力的喪失。這五大主要特徵是基本特徵。
拮抗特徵有三個：營養感知失調，線粒體功能障礙，細胞衰老。這三大次要特徵是可逆的特徵，其功能隨年齡變化可能出現相反的情況。
綜合特徵有四個：幹細胞耗竭、細胞間通訊改變、慢性炎症和生態失衡。這四大特徵更具體化，直接造成衰老，這些共同決定了衰老的速度。

在實驗性延緩衰老乾預水平上，衰老的十二大特徵密切關係也很明顯，通常干預會同時針對幾個特徵。因此，SIRT激活劑（包括NAD+前體）減弱了基因組的不穩定性（通過DNA修復），表觀遺傳改變（通過組蛋白去乙酰化），蛋白質平衡的喪失（通過蛋白質聚集物的去除），失活的宏自噬（通過自噬增強），營養感應失調（通過激活營養缺乏傳感器），以及線粒體功能障礙（通過增加線粒體依賴的質量控制）。而腸道菌群的代謝物亞精胺與DNA形成複合物（可抵消基因組不穩定性），會影響蛋白翻譯（避免蛋白質穩態的喪失），刺激巨自噬，逆轉淋巴細胞衰老，防止肌肉乾細胞衰竭，維持晝夜節律，抑制炎症，刺激癌症免疫監測。

健康長壽是人類的終極目標，而健康長壽意味着要對抗衰老和疾病。最後，作者假設存在八個健康特徵，其中包括空間劃分的組織特徵（屏障的完整性和局部擾動的遏制），隨着時間的推移維持體內平衡（循環和周轉，電路整合和節奏振盪）。毫無疑問，衰老與健康的這八個特徵的逐漸退化有關，這意味着維持空間劃分能力隨着衰老在不斷下降。這種下降影響了器官組織的所有八個層次，跨越不同類別的分子（如DNA、RNA、蛋白質和代謝產物）、細胞器（如細胞核、線粒體和溶酶體）、細胞類型（如實質細胞、基質細胞和免疫細胞）、構成器官最小功能實體的超細胞單位、解剖邊界內的整個器官、器官系統（如胃腸道、呼吸道和泌尿道）、系統迴路（內分泌、神經、淋巴和血管連接）以及元生物（包括菌群）。

評估延緩衰老乾預措施，第一個臨床試驗必須涉及預防或減輕與衰老相關的病理，而不是衰老本身。衰老特徵的新方向，可能為制定旨在延長健康壽命的有效干預措施提供了一個改進的框架。衰老研究是一條任重而道遠的路。

參考文獻：

[1]http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01377-0

[2]http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(13)00645-4