以下文章來源於幹細胞者說（公眾號） 作者：南山小仙

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圖1. NKT細胞與其他免疫細胞

免疫細胞，是一個龐大的家族。簡單的說，NK細胞是一種先天性免疫細胞，CIK是一群異質性混合T細胞，NKT是一種介於先天免疫和適應性免疫的T細胞。這一篇科普里，小仙就要好好科普這種免疫細胞中的另類：NKT細胞。

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NKT細胞發現於1986年，主要在固有免疫和適應性免疫中起橋樑作用。NKT細胞（natural killer T cell），是一群特殊的T細胞亞群，其細胞表面既有T細胞受體（TCR），又有NK細胞受體。NKT細胞可以大量產生細胞因子，可以發揮與NK細胞相似的細胞毒性作用。NKT細胞表達的是「半恆定的」TCRαβ肽鏈，意思是指TCRα鏈相對恆定，而TCRβ鏈具有多樣性，因此稱「NK樣T細胞」。

1. NKT細胞起源和發育

NKT細胞共表達T細胞受體（CD3）和NK細胞受體（NK1.1）。在胸腺內，NKT細胞與T細胞的發育過程極為相似，在CD4+CD8+雙陽性（DP）選擇階段中，NKT細胞獨立發育出來，經過CD1d選擇（NKT細胞與由CD1d遞呈的糖脂相互作用），大多數向着NKT細胞系（CD4+NKT或CD4-CD8-NKT）發育，而CD8+NKT細胞則不依賴CD1d。

除了CD1d分子進行陽性選擇，還需有內源性糖脂抗原的存在。在糖脂類抗原選擇作用下，與TCRβ親和力較高的CD1d-糖脂類抗原複合物決定NKT細胞的進一步分化。

2.分類、分佈和表面標記物

1）I型：經典NKT細胞，即iNKT細胞，具有恆定TCRα受體。iNKT只在CD1d分子存在的情況下才可識別抗原。iNKT細胞能特異性識別α-GalCer，可以用CD1d/α-GalCer四聚體來標記iNKT細胞。iNKT細胞是研究最多的NKT細胞，也是通常認為的NKT細胞。

2）Ⅱ型：非經典NKT細胞，缺乏恆定型TCR，可識別CD1d提呈的異於α-GalCer的配體。常存於骨髓和肝臟。II型NKT細胞具有免疫抑制作用，可能增加腫瘤進展和轉移。

3）Ⅲ型：CD1d非限制性或糖脂類抗原非反應性亞群，大部分為CD8陽性；是一系列高度異質性的細胞，除表達NK1.1之外，更傾向歸入T淋巴細胞，故又稱NKT樣T細胞。在Ⅲ型NKT裏面，有一部分CD3+CD56+細胞，是CIK細胞群中的主要效應細胞。

3. 三種T細胞的異同

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NKT細胞是先天性免疫和獲得性免疫之間的「橋樑系統」。NKT細胞是腫瘤免疫學中的新興領域，相較於NK、CAR-T、TIL及TCR-T，在腫瘤免疫治療中的研究和應用遠遠落後。

iNKT細胞通過三種機制執行抗腫瘤免疫活性：

▉ 直接裂解表達CD1d的腫瘤細胞

iNKT細胞可以直接或間接靶向腫瘤細胞。iNKT細胞含有大量的殺傷性細胞因子（如IL-4、IL-10、IFN-γ等），遠高於NK細胞和T細胞。當iNKT細胞受到刺激，便能夠快速地釋放細胞因子殺傷腫瘤細胞。iNKT細胞直接識別由CD1d呈遞的脂質抗原，從而刺激其產生細胞因子，進一步激活DC細胞、NK細胞、CD8+T細胞等其他免疫細胞，產生廣泛的免疫反應。CD1d表達高的腫瘤細胞，被NKT裂解的效率更高，腫瘤轉移的幾率更低。

圖4. iNKT直接靶向腫瘤細胞

▉ 裂解表達CD1d的免疫抑制細胞

• 單獨給予游離α-GalCer
• 過繼轉移呈遞α-GalCer的DC細胞
• 過繼轉移活化的iNKT細胞
• 作為癌症疫苗佐劑
• CD1d抗體融合蛋白
• CAR-NKT細胞
• 與化療、溶瘤病毒以及免疫療法的組合療法

全球NKT細胞療法臨床研究

由於其強大而廣泛的抗腫瘤活性，良好的安全性和異體使用的潛力，NKT細胞是各種癌症免疫治療方法中備受關注的候選者。全球已有多家公司將目光投向NKT細胞用於抗腫瘤，並紛紛在不同緯度推進NKT細胞抗腫瘤的研究，並將其推向臨床試驗。

其中，國外企業研發進展較快，已註冊的NKT療法臨床試驗主要集中在1/2期階段，包括MiNK、Athenex/Kuur、Appia Bio/Kite、Arovella等；而國內方面，基因啟明開發的NKT臨床治療產品」GKL-006注射液」IND申請獲得受理。

下面，韦德国际看一下開發NKT細胞療法的全球玩家。

文末小結

NKT細胞療法算是一種「小眾」的細胞療法（相較於NK、CAR-T、TIL及TCR-T）。iNKT細胞在免疫監測和抗腫瘤免疫中起着重要作用。iNKT細胞治療作用時間更久，更能夠抑制癌症的復發和轉移，將可能成為實體瘤等癌症的重要治療方式。

隨着免疫細胞治療實體瘤技術的不斷突破，NKT細胞免疫治療行業將會得到快速發展，相信未來基於NKT細胞的免疫療法將會大放異彩。

最後，關於NKT細胞，仍有幾個問題有待回答：

• NKT細胞療法，最有希望的適應症是什麼？
• NKT細胞的擴增數量不足的問題如何解決？
• 實體瘤中複雜的TME是否會成為實體瘤中NKT細胞療效的障礙？
• NKT細胞在過繼轉移後的持久性和激活狀態的維持問題？
• NKT細胞是否在解決免疫逃逸方面有優勢？

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