本周hzangs在最新文獻中選取了11篇分享給大家，第1篇文章研究了衰老過程中不同組織的miRNA表達譜變化，並通過連體共生策略分析了不同miRNA的功能，並證實細胞外囊泡在衰老過程中具有傳遞miRNA的功能；第2篇文章介紹了細胞外囊泡攜帶的lncRNA在腫瘤細胞藥物敏感性方面的調控作用；第4篇文章介紹了細胞外囊泡在Notch信號通路轉導過程中發揮作用；第9篇文章報道了大蒜來源的囊泡可以改變腸道菌群釋放的菌體外膜泡，從而改善糖尿病症狀。

1.Characterizing expression changes in noncoding RNAs during aging and heterochronic parabiosis across mouse tissues.

表徵小鼠組織衰老和異時聯體共生過程中非編碼 RNA的表達變化。

[Nat Biotechnol] PMID: 37106037

摘要：有機體和細胞衰老的分子機制仍未完全了解。因此，韦德国际生成了衰老小鼠（1 至 27 個月的 10 個時間點的 16 個器官）和恢復活力小鼠的全身非編碼 RNA (ncRNA) 表達圖。韦德国际發現，除了八種廣泛解除管制的 microRNA (miRNA) 之外，分子衰老軌跡很大程度上具有組織特異性。它們各自的豐度反映了它們在循環血漿和細胞外囊泡 (EV) 中的存在，而組織特異性 ncRNA 的存在較少。對於 miR-29c-3p，韦德国际觀察到實體器官、血漿和 EV 與衰老的最大相關性。在通過異時聯體共生恢復活力的小鼠中，miR-29c-3p 是最重要的 miRNA，恢復到與年輕肝臟中發現的相似水平。miR-29c-3p 靶向細胞外基質和分泌途徑，已知這些途徑與衰老有關。韦德国际提供了生物體範圍內 ncRNA 隨衰老和年輕化的表達圖譜，並鑑定了一組廣泛失調的 miRNA，它們可能通過血漿和 EV 作為衰老的系統調節因子。

2.Ascites exosomal lncRNA PLADE enhances platinum sensitivity by inducing R-loops in ovarian cancer.

腹水外泌體 lncRNA PLADE 通過誘導卵巢癌中的 R 環來增強鉑敏感性。

[Oncogene] PMID: 38225339

摘要：順鉑耐藥是高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）患者治療失敗的主要原因。長鏈非編碼 RNA (lncRNA) 已成為人類癌症的關鍵調節因子；然而，它們在 HGSOC 中的作用方式仍然很大程度上未知。在這裏，韦德国际提供證據證明腹水外泌體傳輸的腹水衍生外泌體（PLADE）中與鉑敏感性相關的lncRNA PLADE可增強HGSOC中的鉑敏感性。PLADE 在腹水外泌體和腫瘤組織以及 HGSOC 順鉑耐藥患者的相應轉移性腫瘤中表達顯着降低。此外，PLADE 表達水平較高的 HGSOC 患者表現出更長的無進展生存期。功能獲得和功能喪失研究表明，PLADE 通過抑制細胞增殖、遷移和侵襲以及增強體外和體內細胞凋亡來促進順鉑敏感性。此外，PLADE 增加順鉑敏感性的功能被證明通過外泌體轉移到培養的受體細胞和小鼠模型中的鄰近腫瘤組織。從機制上講，PLADE 通過 VHL 介導的泛素化結合併下調核不均一核糖核蛋白 D (HNRNPD)，從而誘導 RNA:DNA 雜合體 (R 環) 和 DNA 損傷的數量增加，從而促進 HGSOC 中的順鉑敏感性。總的來說，這些結果有助於理解長鏈非編碼 RNA 在癌症中的重要作用。

3.Oral TNF-α siRNA delivery via milk-derived exosomes for effective treatment of inflammatory bowel disease.

通過口服乳源性外泌體遞送TNF-α siRNA，可有效治療炎症性腸病。

[Bioact Mater] PMID: 38223538

摘要：口服給藥有助於將藥物直接輸送到小腸和結腸內的病變部位，使其成為治療炎症性腸病患者的理想方法。然而，多種物理障礙阻礙了口服 RNA 藥物通過胃腸道的輸送。在此，韦德国际開發了一種新型口服siRNA遞送系統，該系統通過使用源自牛奶的外泌體完全封裝腫瘤壞死因子-α（TNF-α）siRNA，在極端環境中保護核酸。與 HEK293T 細胞的外泌體相比，乳源性外泌體 (M-Exos) 具有卓越的結構穩定性，使其成為特殊的 siRNA 載體。結果表明，負載TNF-α siRNA（M-Exo/siR）的乳汁外泌體可以有效抑制TNF-α相關炎症細胞因子的表達。此外，鑒於乳外泌體由具有高生物利用度的獨特脂質組成，口服M-Exo/siR可有效到達結腸組織，導致TNF-α表達減少，成功緩解葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠模型炎症性腸病中的結腸炎症狀。因此，攜帶TNF-α siRNA的乳源性外泌體可以有效地用於治療炎症性腸病。事實上，使用天然源自牛奶的外泌體可能會改變當前口服基因遞送的範式，包括 siRNA。

4.Notch receptor-ligand binding facilitates extracellular vesicle-mediated neuron-to-neuron communication.

Notch受體-配體結合促進細胞外囊泡介導的神經元間通訊。

[Cell Rep] PMID: 38241148

摘要：細胞外囊泡 (EV) 通過在各種組織的細胞之間轉移物質來促進細胞間通訊。然而，細胞外囊泡如何實現細胞類型特異性的細胞間通信仍然很大程度上未知。韦德国际發現 Notch1 和 Notch2 蛋白在響應神經元興奮性突觸活動而產生的神經元 EV 表面表達。Notch配體將這些EV結合在神經元質膜上，觸發其內化，激活Notch信號通路，並驅動Notch靶基因的表達。這些神經元 EV 的產生需要轉運相關蛋白 Alix 所需的內體分選複合物。成年 Alix 條件敲除小鼠海馬表現為 Notch 信號激活和谷氨酸突觸蛋白表達減少。因此，EV 通過大腦中的 Notch 受體-配體系統促進神經元與神經元之間的通訊。

5.Differential temporal release and lipoprotein loading in B. thetaiotaomicron bacterial extracellular vesicles. 

B. thetaiotaomicron 細菌細胞外囊泡的差異時間釋放和脂蛋白負載。

[J Extracell Vesicles] PMID: 38240185

摘要：細菌細胞外囊泡 (BEV) 有助於應激反應、群體感應、生物膜形成以及種間和界間交流。然而，調節其釋放和異質性的因素尚不清楚。韦德国际着手通過研究 BEV 在整個生長周期中的釋放來研究常見腸道共生多形擬桿菌中的這些因素。利用一系列方法，韦德国际證明在不同生長階段釋放的囊泡具有顯着不同的組成，早期囊泡富含專門釋放的外膜囊泡（OMV），其中含有較大比例的脂蛋白，而晚期BEV主要含有溶解性囊泡，細胞質蛋白的富集。此外，韦德国际證明含有帶負電荷的信號肽的脂蛋白優先摻入 OMV 中。韦德国际利用這一觀察結果來預測所有多形擬桿菌 OMV 富集脂蛋白並分析其功能。總體而言，韦德国际的研究結果強調，在功能表徵之前需要了解培養基組成和 BEV 釋放動態，並定義多形擬桿菌 OMV 的理論功能能力。

6.Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Repair Uterine Injury by Targeting Transforming Growth Factor-β Signaling. 

間充質幹細胞衍生的外泌體通過靶向轉化生長因子-β信號傳導修復子宮損傷。

[ACS Nano] PMID: 38241636

摘要：宮腔粘連（IUA）是指因子宮手術損傷引起的宮腔和宮頸內的粘連。它們是女性不孕的重要原因。源自間充質幹細胞（MSC）的外泌體在 IUA 的治療中發揮着積極作用。然而，它們減少受損子宮內膜纖維化的機制仍不清楚。在本文中，韦德国际證明源自胎盤間充質幹細胞（PMSC）的外泌體可以恢復子宮功能並提高受傷動物的生育率。這是通過促進細胞增殖、增加子宮內膜厚度和逆轉纖維化來實現的。關於這些治療效果背後的分子機制，韦德国际確定了三種特定的 miRNA，即 miR-125b-5p、miR-30c-5p 和 miR-23a-3p，它們富含於 PMSC-外泌體中。具體而言，miR-125b-5p/miR-30c-5p 和 miR-23a-3p 通過靶向 smad2 和 smad3 的 3'-非翻譯區來抑制smad2 和 smad3 的表達，導致轉化生長因子-β (TGF-β)/smad 信號通路的下調和纖維化的逆轉。值得注意的是，PMSC-外泌體在宮內治療中的安全性也得到了證實。總之，韦德国际證明源自 PMSC 的外泌體具有通過 miR-125b-5p、miR-30c-5p 和 miR-23a 調節 TGF-β/smad通路來修復子宮內膜損傷並增強受損動物生育能力的能力。這為通過基於外泌體的無細胞療法精確治療 IUA 提供了見解。

7.Engineered EVs with pathogen proteins: promising vaccine alternatives to LNP-mRNA vaccines.

帶有病原體蛋白的工程化 EV：有前途的 LNP-mRNA 疫苗替代品。

[J Biomed Sci] PMID: 38233833

摘要：細胞外囊泡 (EV) 是大多數細胞釋放的微小脂質膜結合結構。它們通過向受體細胞遞送生物活性物質並觸發細胞和生物反應，在促進細胞間通訊方面發揮着至關重要的作用。EV 作為天然或工程外泌體在治療應用方面具有巨大潛力。天然 EV 由細胞自然釋放，無需對外泌體或分泌它們的細胞進行任何修飾。相比之下，工程化的細胞外囊泡在分泌後經過故意修飾，或通過分泌細胞的基因工程來改變其組成。在這裏，韦德国际提出，展示病原體蛋白的工程化 EV 可以作為脂質納米顆粒 (LNP)-mRNA 疫苗的有前途的替代品。通過利用其獨特的特性，這些工程化的 EV 有可能克服與 LNP-mRNA 疫苗相關的某些限制。

8.Tensile Stress-Activated and Exosome-Transferred YAP/TAZ-Notch Circuit Specifies Type H Endothelial Cell for Segmental Bone Regeneration.

拉伸應力激活和外泌體轉移的YAP/TAZ-Notch 通路成分誘導 H 型內皮細胞用於節段骨再生。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38225729

摘要：Ilizarov技術不斷創新，利用拉應力（TS）誘導類似骨骼發育的再生過程，旨在實現骨骼伸長和重建。然而，目前尚不清楚 TS 誘導的牽引成骨 (DO) 過程是否涉及 H 型內皮細胞 (THEC) 介導的血管生成和成骨的關鍵耦合。在這項研究中，證明了 Ilizarov 技術誘導了由 THEC 組成的干骺端樣結構的形成，從而在 DO 過程中導致節段性骨再生。從機制上講，細胞-基質相互作用介導的 yes 相關蛋白 (YAP)/具有PDZ 結合基序 (TAZ) 的轉錄共激活因子的激活在轉錄上上調 Notch1 和 Delta 樣配體4 的表達，後者作為TS 刺激後骨髓內皮細胞 (BMEC) 中的 THEC 表型。同時，Notch胞內結構域通過轉錄上調YAP表達並穩定TAZ蛋白來增強YAP/TAZ活性，從而建立YAP/TAZ-Notch通路。此外，TS刺激的BMEC在此正反饋途徑中分泌富含重要分子的外泌體，可用於促進節段性骨缺損癒合，模仿Ilizarov技術的治療效果。這些發現增進了對 TS 誘導的節段骨再生的理解，並為旨在激活 THEC 的創新生物治療策略奠定了基礎。

9.Outer Membrane Vesicles Released from Garlic Exosome-like Nanoparticles (GaELNs) Train Gut Bacteria that Reverses Type 2 Diabetes via the Gut-Brain Axis. 

大蒜外泌體樣納米顆粒 (GaELN)可改變腸道細菌釋放的外膜囊泡，通過腸腦軸逆轉 2 型糖尿病。

[Small] PMID: 38225709

摘要：腸道微生物群功能對人類有許多影響，人類的飲食已成為腸道微生物群功能的關鍵決定因素。在這裏，引入了一個新概念，即腸道微生物群可以通過飲食來源的外泌體樣納米顆粒（ELN）進行訓練，以釋放健康的外膜囊泡（OMV）。具體來說，從大蒜 ELN (GaELNs) 訓練的人腸道 Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) 釋放的 OMV 可以逆轉小鼠高脂飲食誘導的 2 型糖尿病 (T2DM)。口服經過GaELN 訓練的 A. muciniphila 釋放的OMV 可以運輸到大腦，在那裏被小膠質細胞吸收，從而抑制高脂肪飲食引起的腦部炎症。GaELNs 治療會增加 OMV Amuc-1100、P9 和磷脂酰膽鹼的水平。增加 Amuc-1100 和 P9 的水平會導致 GLP-1 血漿水平增加。增加磷脂酰膽鹼的水平是抑制 cGas 和 STING 介導的炎症以及 GLP-1R 與胰島素途徑的串擾所必需的，從而導致 OMV 靶細胞上胰島素受體底物（IRS1 和 IRS2）的表達增加。這些發現揭示了一種分子機制，來自植物納米顆粒訓練的腸道細菌的OMV 可以調節大腦中表達的基因，並且對治療代謝綜合徵引起的腦功能障礙具有重要意義。

10.Extracellular Vesicles in the Skin Microenvironment: Emerging Roles as Biomarkers and Therapeutic Tools in Dermatologic Health and Disease.

皮膚微環境中的細胞外囊泡：作為皮膚健康和疾病中生物標誌物和治療工具的新興角色。

[J Invest Dermatol] PMID: 37877931

摘要：最近發現細胞外囊泡（EV）攜帶由各種生物活性大分子組成的貨物，可以調節受體靶細胞的表型，揭示了一種重要的新機制，細胞可以通過該機制向鄰居發出信號並調節其微環境。由於 EV 貨物和成分與其來源細胞的生理狀態相關，因此對 EV 在疾病發病機制和進展中的作用的研究已成為一個深入研究的領域。EV對其微環境的生理和病理影響極其多樣化，包括調節與血管生成、炎症、傷口癒合、上皮間質轉化、增殖和免疫逃逸有關的分子途徑。這篇綜述探討了最近關於 EV 在皮膚疾病中的作用以及 EV 成分和貨物的差異如何改變細胞狀態和周圍微環境的研究。韦德国际還討論了 EV 在皮膚病診斷和管理中的潛在臨床應用。韦德国际檢查它們作為易於分離的生物標誌物來源的價值，以預測疾病預後或監測患者對治療的反應。鑒於 EV 具有調節疾病特異性信號通路的能力，韦德国际還評估了它們作為皮膚病新型個性化精準治療工具的潛力。

11.Cellular Uptake of Engineered Extracellular Vesicles: Biomechanisms, Engineered Strategies, and Disease Treatment. 

工程細胞外囊泡的細胞攝取：生物機制、工程策略和疾病治療。

[Adv Healthc Mater] PMID: 37812035

摘要：細胞外囊泡（EV）是脂質包裹的納米尺寸膜囊泡，被認為是細胞間通訊的新載體和治療劑。在內循環過程中，如果 EV 不能被受體細胞有效吸收，它們將被作為「細胞廢物」清除，無法提供治療成分。可見，細胞攝取EV是細胞間生物信息共享的前提。然而，天然EVs被受體細胞吸收率低、遞送脫靶、循環清除快，嚴重降低了利用率。通過工程技術影響細胞外囊泡的攝取率對於治療應用至關重要。定製 EV 攝取的工程策略有可能克服這些限制，並實現 EV 的理想治療用途。在這篇綜述中，將詳細描述自然細胞外囊泡攝取的機制和影響因素。針對每種 EV 攝取機制，將重點討論工程化 EV 的策略及其在疾病中的應用。最後，多維地呈現了工程細胞外囊泡的未來挑戰和前景。

今天的整理就到這裏。希望大家可以有所收穫。大家下周見！