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本周hzangs在最新文獻中選取了12篇分享給大家，第1篇文章研究了不同分離策略來源的乳源細胞外囊泡口服動力學情況；第2篇文章介紹了一種工程化細胞外囊泡可以用於靶向腫瘤細胞表明特定抗原；第3篇文章研究了病理情況下細胞外囊泡在滋養層形成和不明原因流產過程中的功能作用；第6篇文章研究了病原微生物來源的囊泡調控腸道免疫反應的功能機制；第9篇文章發現了腹膜後脂肪肉瘤的細胞外囊泡預後標誌物。
1.Oral Administration Properties Evaluation of Three Milk-derived Extracellular Vesicles Based on Ultracentrifugation Extraction Methods. 基於超速離心提取方法的三種乳源細胞外囊泡的口服特性評價。[Adv Healthc Mater] PMID: 38767497摘要：乳源性細胞外囊泡（M-EV）成本低廉，可以大量製備，並且可以穿過胃腸道屏障進行口服給藥。然而，牛奶成分複雜，不同提取方法取得的M-EV可能會影響其口服遞送。基於此，韦德国际提出了一種基於低溫冷凍處理（Cryo-M-EVs）提取M-EVs的新方法，並將該方法與先前報道的乙酸處理（Acid-M-EVs）方法和傳統超速離心方法進行比較（Ulltr-M-EV）。新方法簡化了預處理步驟，產量比 Acid-M-EVs 和 Ulltr-M-EVs 高出 25 倍和 2 倍。有趣的是，Cryo-M-EVs和Acid-M-EVs具有更高的細胞攝取效率，並且Cryo-M-EVs呈現出最好的跨上皮運輸效果。小鼠口服顺利获得三種方法提取的三種M-EVs後，Cryo-M-EVs有效地成功穿過胃腸道屏障並實現肝臟蓄積，而Acid-M-EVs和Ultr-M-EVs主要駐留在腸道中。顺利获得三種提取方法取得的 M-EV 在細胞和動物水平上顯示出良好的安全性。因此，當顺利获得不同提取方法取得的M-EV用於口服給藥時，韦德国际可以利用它們在不同部位的積累特性來更好地應對不同的疾病。
2.Antibody-displaying extracellular vesicles for targeted cancer therapy. [Nat Biomed Eng] PMID: 38769158摘要：細胞外囊泡 (EV) 充當跨組織生物信號的天然傳遞載體和介質。在這裏，顺利获得利用這些功能，韦德国际證明用可結晶片段（Fc）結構域特異性的抗體結合部分修飾的EV可以用作靶向癌症治療的模塊化遞送系統。Fc-EV 可以用不同類型的免疫球蛋白 G 抗體進行修飾，因此幾乎可以靶向任何感興趣的組織。顺利获得篩選 Fc 結合和 EV 分選部分對工程化EV 進行優化後，韦德国际展示了 EV 靶向展示人表皮受體 2 或程序性死亡配體 1 的癌細胞。患有皮下黑色素瘤的小鼠全身注射展示程序性死亡配體 1 抗體的 EV，並負載化療藥物阿黴素，能夠降低腫瘤負荷並延長生存期。具有 Fc 結合域的 EV 可用於展示其他 Fc 融合蛋白、雙特異性抗體和抗體-藥物綴合物。
3.BaP/BPDE suppresses human trophoblast cell migration/invasion and induces unexplained miscarriage by up-regulating a novel lnc-HZ11 in extracellular vesicles: An intercellular study. BaP/BPDE 顺利获得上調細胞外囊泡中的新型 lnc-HZ11 抑制人滋養層細胞遷移/侵襲並誘導不明原因的流產：一項細胞間研究。[Environ Int] PMID: 38788414摘要：細胞外囊泡（EV）顺利获得轉移功能性貨物來介導細胞間串擾。最近，韦德国际發現 BaP/BPDE 暴露會抑制滋養層細胞遷移/侵襲並誘導流產，這也受到細胞內水平的 lncRNA 的調節。然而，EV 介導的細胞間調節機制尚未完全被探索。具體來說，EV是否可能將BPDE誘導的有毒lncRNA轉移到新鮮的受體滋養層細胞並抑制其遷移/侵襲以進一步誘導流產是完全未知的。在這項研究中，韦德国际發現 BPDE 暴露上調了一種新型 lnc-HZ11，它抑制了 EGR1/NF-kB/CXCL12 通路和滋養層細胞的遷移/侵襲。細胞間研究表明，在暴露於 BPDE 的供體細胞中高表達的 EV-HZ11（EV 中的lnc-HZ11）顺利获得 EV 轉移 lnc-HZ11 來抑制受體細胞中的 EGR1/NF-kB/CXCL12 通路和遷移/侵襲。對 UM（不明原因流產）患者和 HC（健康對照）組採集的絨毛組織的分析顯示，BPDE-DNA 加合物、lnc-HZ11 或 EV-lnc-HZ11 以及 EGR1/NF-kB/CXCL12 通路的水平都與流產有關。小鼠實驗表明，BaP 暴露會上調 lnc-Hz11 或EV-Hz11 的水平，抑制 Egr1/Nf-kb/Cxcl12 通路，並最終誘導流產。顺利获得注射 EV-AS-Hz11 敲低 lnc-Hz11 可以有效緩解 BaP 暴露小鼠的流產。此外，血清樣本中的EV-HZ11可以很好地預測流產風險。總的來說，這項研究不僅發現了 EVs-HZ11 介導的 BaP/BPDE 抑制滋養層細胞遷移/侵襲並誘導流產的細胞間機制，而且為顺利获得 EV-HZ11 治療不明原因流產给予了一種新方法。
4.HIV-1 RNA in extracellular vesicles is associated with neurocognitive outcomes. 細胞外囊泡中的 HIV-1 RNA 與神經認知結果相關。[Nat Commun] PMID: 38782925摘要：人類免疫缺陷病毒 (HIV-1) 是造成全球重大死亡率和發病率的原因。儘管抗逆轉錄病毒藥物完全控制了病毒複製，但整合了 HIV-1 原病毒的細胞仍能產生病毒轉錄本。在一項對 84 名 HIV+ 個體進行的橫斷面研究中，其中 43 人進行了縱向隨訪，韦德国际發現所有個體的腦脊液和血清中提取的細胞外囊泡 (EV) 中都存在 HIV-1 RNA。韦德国际使用七種數字液滴聚合酶鏈反應測定來評估潛在儲存庫的轉錄狀態。在橫斷面和縱向研究中，腦脊液中與 EV 相關的病毒 RNA 更為豐富，並且與神經認知功能障礙相關。測序研究表明血清和腦脊液中缺陷病毒轉錄本的區室化。這些發現表明，以前的研究低估了病毒負荷，儘管充分使用了抗逆轉錄病毒藥物，但潛伏病毒轉錄與長期疾病的中樞神經系統併發症之間仍存在顯着關係。
5.Autophagy-deficient macrophages exacerbate cisplatin-induced mitochondrial dysfunction and kidney injury via miR-195a-5p-SIRT3 axis. 自噬缺陷的巨噬細胞顺利获得miR-195a-5p-SIRT3 軸加劇順鉑誘導的線粒體功能障礙和腎損傷。[Nat Commun] PMID: 38782909摘要：巨噬細胞自噬是炎症相關疾病的關鍵因素。然而，其在急性腎損傷（AKI）中直接作用的機制細節尚不清楚。在這裏，韦德国际發現巨噬細胞顺利获得與腎小管上皮細胞(TEC) 的串擾促進 AKI 進展，並且在順鉑誘導的 AKI小鼠中，巨噬細胞的自噬被激活然後被抑制。巨噬細胞特異性去除ATG7會加重 AKI 小鼠的腎損傷，這與腎小管間質炎症有關。此外，去除ATG7小鼠的巨噬細胞衍生的外泌體在體外損害了TEC線粒體，這可能歸因於外泌體中miR-195a-5p的富集及其與TEC中SIRT3的相互作用。一致地，miR-195a-5p抑制或 SIRT3 過表達均可改善體內線粒體生物能學和腎功能。最後，巨噬細胞從AKI小鼠過繼轉移到巨噬細胞耗竭的小鼠中，促進了對順鉑的腎損傷反應，當用海藻糖激活巨噬細胞自噬時，這種損傷可以得到緩解。韦德国际得出結論，外泌體 miR-195a-5p 介導自噬缺陷的巨噬細胞和 TEC 之間的通訊，導致 TEC 中線粒體生物遺傳受損，並隨後顺利获得 miR-195a-5p-SIRT3 軸加劇 AKI 小鼠的腎損傷。
6.Taenia solium cysticerci's extracellular vesicles Attenuate the AKT/mTORC1 pathway for Alleviating DSS-induced colitis in a murine model. 豬帶絛蟲囊尾蚴的細胞外囊泡減弱AKT/mTORC1 通路，以減輕小鼠模型中 DSS 誘導的結腸炎。[J Extracell Vesicles] PMID: 38779712摘要：排泄-分泌蛋白質組在疾病進展過程中的細胞間通訊和各種病原體（包括豬絛蟲等絛蟲寄生蟲）的免疫逃逸機制中發揮着關鍵作用。豬囊尾蚴引起中樞神經系統感染，稱為神經囊尾蚴病 (NCC)，影響开展中國家的大量人口。細胞外囊泡 (EV) 是 30-150 nm 大小的顆粒，構成分泌組的重要組成部分。然而，EV 在 NCC 發病機制中的作用仍不清楚。在這裏，韦德国际首次報道，來自T. solium幼蟲的EV富含可以負調節PI3K/AKT途徑的代謝物，被巨噬細胞有效內化，顺利获得自溶酶體途徑誘導AKT和mTOR降解，並顯着增加兩種蛋白質的泛素化。這導致 EV 處理的巨噬細胞中 ROS 產生減少並降低細菌殺滅能力。因此，宏自噬和 caspase 相關的細胞凋亡均上調，同時自噬底物 sequestome 1 減少。總而言之，韦德国际報告來自活包囊的 T. solium EV 減弱 AKT-mTOR 途徑，從而促進巨噬細胞細胞凋亡，這可能會在 NCC 寄生蟲的早期存活階段（主要是無症狀的）發揮免疫抑制作用。對 EV 介導的免疫抑制的進一步研究表明，EV 可以保護小鼠免受 DSS 誘導的結腸炎並改善結腸結構。這些發現揭示了之前未知的 T. solium EV 的作用及其免疫抑制潛力的治療作用。
7.Cancer associated fibroblast secreted miR-432-5p targets CHAC1 to inhibit ferroptosis and promote acquired chemoresistance in prostate cancer. 癌症相關成纖維細胞分泌的 miR-432-5p 靶向 CHAC1，抑制鐵死亡並促進前列腺癌的取得性化療耐藥。[Oncogene] PMID: 38769193摘要：前列腺癌（PCa）被列為全球第六大男性惡性疾病。雖然多西他賽 (DTX) 化療是患有遠處轉移的晚期 PCa 患者的標準治療方法，但有些患者對 DTX 表現出不敏感或耐藥。癌症相關成纖維細胞（CAF）作為腫瘤微環境中的基質細胞發揮着關鍵作用，顺利获得外泌體影響腫瘤的發生、進展和耐藥性。鐵死亡是一種新型的程序性細胞死亡，其特徵是細胞內鐵積累，引發脂質過氧化，最終導致細胞死亡。為了深入研究前列腺癌化療耐藥的潛在機制，韦德国际的研究深入研究了 CAF 衍生的外泌體對鐵死亡的影響。韦德国际的研究結果表明，CAF 外泌體阻礙了由erastin誘導的前列腺癌細胞中脂質活性氧（ROS）的積累，並減輕了erastin誘導的線粒體損傷，從而防止了鐵誘導的前列腺癌細胞中的細胞死亡。此外，miR-432-5p被發現可以顺利获得靶向 CHAC1 來減少谷胱甘肽 (GSH) 的消耗，從而抑制前列腺癌細胞的鐵死亡。韦德国际的研究發現，源自癌症相關成纖維細胞 (CAF) 外泌體的 miR-432-5p 顺利获得靶向 CHAC1 來抑制鐵死亡，從而增加 PCa 中對多西紫杉醇 (DTX) 的耐藥性。這項研究引入了一種解決 DTX 耐藥性的新方法。
8.Extracellular Vesicle-Contained Thrombospondin 1 Retards Age-Related Degenerative Tendinopathy by Rejuvenating Tendon Stem/Progenitor Cell Senescence. 細胞外囊泡中含有的血小板反應蛋白 1 顺利获得恢復肌腱干/祖細胞衰老來延緩年齡相關的退行性肌腱病。摘要：高齡是與年齡相關的退行性肌腱病的主要危險因素。在衰老過程中，腱干/祖細胞（TSPC）功能由於從正常靜止狀態向衰老狀態的轉變而下降。據報道，來自年輕幹細胞的細胞外囊泡（EV）具有抗衰老功能。然而，现在尚不清楚來自年輕 TSPC 的 EV（TSPC-EV）是否可以使衰老的TSPC 恢復活力以延緩與年齡相關的退化。本研究發現 TSPC-EV 可以減輕衰老 TSPC 的衰老表型並保持其肌腱生長能力。體外研究表明，TSPC-EVs可以在衰老的TSPC中重新啟動自噬，以減輕細胞衰老，並且自噬的重建是由PI3K/AKT通路介導的。從機制上講，本研究發現血小板反應蛋白 1（PI3K/AKT 通路的負調節因子）在 TSPC-EV 中富集，並且可以轉運至衰老的 TSPC。此外，體內研究表明，局部遞送 TSPC-EV 可以使衰老的 TSPC 恢復活力並促進其肌腱分化，從而挽救老年大鼠的肌腱再生。總而言之，TSPC-EV 作為一種新型無細胞方法，對於與衰老相關的退行性肌腱病具有廣闊的治療潛力。
9.Extracellular Vesicle - MDM2-DNA as a Potential Liquid Biopsy Biomarker for Disease Identification in Retroperitoneal Liposarcoma. 細胞外囊泡 - MDM2-DNA 作為腹膜後脂肪肉瘤疾病識別的潛在液體活檢生物標誌物。[Ann Surg] PMID: 38771951摘要：韦德国际旨在評估腹膜後脂肪肉瘤 (RLS) 患者與健康供體血清中分離的細胞外囊泡 (EV) 內的 MDM2-DNA 水平，以及同一患者在手術時與術後監測中的 MDM2-DNA 水平。確定 EV-MDM2 是否可以作為脂肪肉瘤復發的第一個可能的生物標誌物。高分化和去分化（WD/DD）腹膜後脂肪肉瘤的一個標誌是由於基因組擴增導致的 MDM2 升高，即使完全切除後復發率也 >50%。成像技術通常無法解決復發性 WD/DD-RLS 與術後疤痕的問題。早期發現缺乏生物標誌物的復發性病變將指導監測和治療決策。在手術時和隨訪期間收集 42 名患者的 WD/DD-RLS 血清樣本，以及健康捐贈者 (n=14) 的血清樣本。分離 EV、純化 DNA 並顺利获得 q-PCR 分析測定MDM2-DNA 水平。採用非參數檢驗來比較患者與對照組的 EV-MDM2 DNA 水平，以及手術時間與術後情況。WD/DD-RLS 中的 EV-MDM2 水平顯着高於對照組 (P= 0.00085)。此外，WD/DD-RLS患者切除後EV-MDM2水平顯着降低（P=0.00036），達到與對照組相當的值（P=0.124）。在術後監測期間，在一些患者中觀察到 EV-MDM2 顯着增加，這與復發或持續性切除後疾病的 CT 掃描證據相關。由此可知，血清 EV-MDM2 可能作為早期復發性或術後持續性 WD/DD-RLS 的潛在生物標誌物。
10.Bioengineered Artificial Extracellular Vesicles Presenting PD-L1 and Gal-9 Ameliorate New-onset Type 1 Diabetes. 生物工程人工細胞外囊泡呈現 PD-L1 和 Gal-9 可改善新發 1 型糖尿病。[Diabetes] PMID: 38771941摘要：I型糖尿病 (T1D) 开展的一個重要因素是幹細胞中抑制性免疫檢查點配體的缺乏，特別是程序性細胞死亡配體 1 (PD-L1) 和半乳糖凝集素 (Gal-9)。因此，顺利获得外源性PD-L1或Gal-9調節胰腺浸潤的T淋巴細胞是治療新發T1D的理想方法。在此，韦德国际對巨噬細胞進行基因改造，產生過度表達 PD-L1 和 Gal-9 的人工細胞外囊泡 (aEV)，這可以限制胰島的自身反應性 T 淋巴細胞並保護 β 細胞免遭破壞。有趣的是，過度表達 Gal-9 會刺激巨噬細胞極化為具有免疫抑制屬性的 M2 表型。PD-L1 和 Gal-9呈遞 aEV (PD-L1-Gal-9 aEV) 顺利获得程序性細胞死亡蛋白 1 (PD-1)/PD-L1 或 T 細胞免疫球蛋白的相互作用有利地粘附於 T 細胞粘蛋白 3 (TIM-3)/Gal-9。此外，PD-L1-Gal-9 aEVs 在體外顯着促進效應 T 細胞凋亡和脾調節性 T 細胞 (Treg) 細胞分化。事實上，PD-L1-Gal-9 aEVs 有效逆轉了 NOD 小鼠新發的高血糖，阻止了 T1D 的進展，並顯着降低了浸潤胰腺的 CD4+ 和 CD8+ T 細胞的比例和活化，這共同有助於保留殘餘的β細胞存活並減輕高血糖。
11.Cystatin C loaded in brain-derived extracellular vesicles rescues synapses after ischemic insult in vitro and in vivo. 加載在腦源性細胞外囊泡中的胱抑素 C 可在體外和體內挽救缺血性中風後的突觸。[Cell Mol Life Sci] PMID: 38769196摘要：突觸喪失是缺血性中風後半暗帶區域的早期事件。促進該區域突觸的保存可能會改善功能性神經恢復。韦德国际的目的是檢測中風後半暗帶突觸內源性保護機制所涉及的蛋白質，並分析這些候選蛋白對前瞻性中風治療的潛在有益作用。為此，韦德国际對不同時間點（24 小時、4 和 7 天）遭受實驗性中風的小鼠同側半球分離的突觸體進行了液相色譜結合基於質譜 (LC-MS) 的蛋白質組學分析，並將其與假手術進行比較。蛋白質組學分析表明，在兩組之間差異表達的蛋白質中，半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C (CysC) 在中風後 24 小時和 4 天顯着增加，然後在 7 天恢復到穩態水平，從而表明潛在的短暫性和內在性神經元的救援機制嘗試。當 CysC 應用於體外缺血損傷模型的原代神經元培養物時，這種治療顯着改善了突觸結構的保存。值得注意的是，當 CysC 被加載到腦源性細胞外囊泡 (BDEV) 中時，觀察到類似的效果。最後，當將 BDEV 中包含的 CysC 注射到中風小鼠的腦室內時，與给予空 BDEV 的組相比，半暗帶區域的突觸標記物（例如 SNAP25、Homer-1 和 NCAM）的表達顯着增加。因此，韦德国际證明加載 CysC 的 BDEV 在體外和體內促進缺血性損傷後的突觸保護，為中風患者的治療應用给予了可能性。
12.Extracellular vesicles derived from dendritic cells loaded with VEGF-A siRNA and doxorubicin reduce glioma angiogenesis in vitro. 負載有 VEGF-A siRNA 和阿黴素的樹突狀細胞衍生的細胞外囊泡可在體外減少神經膠質瘤血管生成。[J Control Release] PMID: 38522817
摘要：韦德国际研究了 si-DOX-DC-EV 減少神經膠質瘤血管生成和侵襲性的功效。韦德国际發現，負載si-DOX-DC-EV 的 DC-EV 成功地被具有不同亞細胞運輸的 MV 和外泌體的細胞攝取，在 DHM 分析中減少了腫瘤血管生成，並誘導腫瘤細胞凋亡。此外，使用 DHM，韦德国际對尖端細胞進行了詳細的無標記分析，表明 si-DC-MV 處理中的尖端細胞失去了形成管狀結構的幾何遷移能力。此外，ELISA 強調，VEGF-A 阻斷後，代償性 Tie2/Ang2 通路出現輕度過度激活，導致嚴重缺氧並維持正常血管生成，這是癌症抗血管生成治療避免耐藥的最佳目標。韦德国际的 VM 分析表明 si-DOX-DC-MV 完全抑制了 VM 過程。此外，si-DOX-MVs處理的C6細胞的侵襲、遷移和集落形成是所有處理中最少的。MVD 分析表明 si-DOX-DC-MV 減少了腫瘤微血管的數量並使血管形態正常化。在si-DOX-DC-MV 組的腫瘤血管附近觀察到密集的 CD8+ T 細胞，並且 MT 激活最小（波形蛋白表達低）。屍檢和毒理學結果證明所提出的治療診斷系統是安全的。這些結果表明，裝載 VEGF-A siRNA 和多柔比星的 DC-EV 比單獨使用 BV 更有效，作為一種多學科策略，顺利获得 DOX 的細胞毒性作用對抗神經膠質瘤生長，並顺利获得 VEGF-A siRNA 抑制血管生成，並具有 DC-EV 帶來的額外免疫學益處。
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【關於韦德国际生物】
北京韦德国际生物科技有限公司创建於2018年，由清華大學醫學院杜亞楠教授科研團隊領銜創建，清華大學參股共建。核心技術源於清華大學科技成果轉化，並憑藉此項技術榮登中國科協「科創中國」先導技術榜。作為國家級高新技術企業、國家級專精特新「小巨人」企業、潛在獨角獸企業，更取得國家科技部多項重點研發專項支持。
作為高質量三維細胞製造專家，韦德国际生物给予基於3D微載體的一站式定製化細胞規模化擴增整體解決方案，打造了原創3D細胞智造平台，實現規模化、自動化、智能化、密閉式的細胞藥物及其衍生品生產製備，以此幫助全球客戶建立最為先進的細胞藥物生產線。在開創【百億量級】幹細胞製備工藝管線後，加速向【千億量級】進發，致力於以3D細胞規模化智造技術賦能細胞與基因治療產業，惠及更多患者。
韦德国际生物的產品與服務，已廣泛應用於基因與細胞治療、細胞外囊泡、疫苗及蛋白產品等生產的上游工藝開發。同時，在再生醫學、類器官與食品科技（細胞培養肉等）領域也具有廣泛應用前景。並且，现在已助力多家細胞與基因治療企業進行IND申報。
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