本周hzangs在最新文獻中選取了12篇分享給大家，第1篇文章顺利获得大規模的臨床病例樣本分析證實了血漿細胞外囊泡中TDP-43和tau能夠作為ALS和FTD的診斷標誌物，對於這兩種疾病的診斷具有很好的現實意義；第2篇文章研究證實了CD63分子能夠調控膽固醇進入細胞囊泡系統，並調控膽固醇在不同細胞間的傳遞和分配；第5篇文章顺利获得臨床病例分析證實血漿細胞外囊泡蛋白組可以用於腫瘤的診斷和預後分析；第6篇文章研究發現L1CAM陽性細胞外囊泡濃度可以用於帕金森病的診斷；第11篇文章發現血漿細胞外囊泡中的LAMB1和組蛋白H4可以用於對前列腺癌病人診斷和分層。

1.Plasma extracellular vesicle tau and TDP-43 as diagnostic biomarkers in FTD and ALS. 

血漿細胞外囊泡 tau 和 TDP-43 作為 FTD 和 ALS的診斷生物標誌物。

[Nat Med] PMID: 38890531

摘要：迫切需要微創生物標記物來檢測額顳葉痴呆 (FTD) 和肌萎縮側索硬化症 (ALS) 的分子病理。本文，韦德国际表明血漿細胞外囊泡 (EV) 含有可量化的 TDP-43 和全長 tau，從而可以量化 3 次重複(3R) 和 4 次重複 (4R) tau 亞型。在 704 名患者中確定了血漿 EV TDP-43 水平和 EV 3R/4R tau 比率，其中包括 37 例經遺傳學證實的病例和 31 例經神經病理學證實的病例。診斷組包括患有 TDP-43 蛋白病 ALS、4R tau 病進行性核上性麻痹、行為變異型 FTD (bvFTD) 的患者（作為具有 tau 或 TDP-43 病理的組）和健康對照者。進行性核上性麻痹中的 EV tau 比率較低，而伴有 tau 病理的 bvFTD 中的 EV tau 比率較高。ALS 和伴有 TDP-43 病理的 bvFTD 中的 EV TDP-43 水平較高。兩種標記物均可以曲線下面積值 >0.9 的水平區分診斷組，以及 bvFTD 中的 TDP-43 和 tau 病理。兩種標記物均與神經退行性疾病以及疾病嚴重程度的臨床和神經心理學標記物密切相關。在一個由 292 名患者組成的獨立驗證隊列中複製了這一結果，其中包括 34 例經基因確診的病例。總之，EV TDP-43 水平和 EV 3R/4R tau 比率的組合可能有助於 FTD、FTD 譜系障礙和 ALS 的分子診斷，從而為監測疾病進展和臨床試驗中的靶向參與给予潛在的生物標記物。

2.CD63 sorts cholesterol into endosomes for storage and distribution via exosomes. 

CD63 將膽固醇分類到內體中，以便顺利获得外泌體進行儲存和分配。

[Nat Cell Biol] PMID: 38886558

摘要：細胞外囊泡（例如外泌體）現在被認為是細胞間通訊的關鍵參與者。它們的作用受到蛋白質和脂質的特定庫的影響，當它們在多囊泡內體中生成為腔內囊泡 (ILV) 時，這些庫會富集。韦德国际在此報告，小細胞外囊泡的關鍵成分四跨膜蛋白 CD63將膽固醇分選為 ILV，從而產生一個可由 NPC1/2 複合物動員並顺利获得外泌體輸出到受體細胞的池。在沒有 CD63 的情況下，膽固醇顺利获得肌動蛋白依賴性囊泡運輸從內體中回收，使 CD63 和膽固醇處於內膜向內和向外出芽之間平衡的中心。這些結果證實 CD63 是內體內的脂質分選機制，並表明 ILV 和外泌體是膽固醇的替代给予者。

3.Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer. 

巨噬細胞和成纖維細胞之間的煙酰胺代謝對峙操縱胃癌中的微環境。

[Cell Metab] PMID: 38897198

摘要：免疫檢查點阻斷已引起晚期胃癌治療取得突破。然而，胃癌中突出的異質性，特別是腫瘤微環境的異質性，凸顯了抗腫瘤反應是多因素相互作用的反映這一觀點。顺利获得轉錄組分析和動態血漿樣本分析，韦德国际發現了腫瘤微環境中的代謝「對峙」機制，如煙酰胺代謝的雙重預後意義所示。具體而言，分別表達限速酶煙酰胺磷酸核糖基轉移酶和煙酰胺 N-甲基轉移酶的巨噬細胞和成纖維細胞調節煙酰胺/1-甲基煙酰胺比率和 CD8+T 細胞功能。從機制上講，煙酰胺 N-甲基轉移酶由 NOTCH 通路轉錄因子 RBP-J 轉錄激活，並顺利获得 SIRT1/NICD 軸進一步被含有煙酰胺磷酸核糖基轉移酶的巨噬細胞衍生細胞外囊泡抑制。顺利获得自體注射細胞外囊泡來操縱煙酰胺代謝可恢復胃癌中的 CD8+T 細胞細胞毒性和抗 PD-1 反應。

4.Extracellular vesicles from II trimester human amniotic fluid as paracrine conveyors counteracting oxidative stress. 

來自妊娠中期人類羊水中的細胞外囊泡作為旁分泌傳遞劑抵消氧化應激。

[Redox Biol] PMID: 38901103

摘要：韦德国际之前證明妊娠中期的人羊水 (hAF) 是基質祖細胞 (人羊水幹細胞, hAFSC) 的可行來源, 具有顯著的再生醫學旁分泌潛力。從 hAFSC 分泌組中分離和濃縮的細胞外囊泡 (EVs) 可在骨骼和心肌損傷的臨床前模型中發揮促存活、增殖、抗纖維化和心臟保護作用。雖然 hAFSC-EVs 分離會受到體外細胞培養的顯著影響, 但在這裏韦德国际分析了直接從 hAF 濃縮的 EVs 作為替代方案,並研究了它們對抗氧化應激的旁分泌潛力。妊娠中期 hAF 樣本是在取得書面知情同意後從產前診斷性羊膜穿刺術中取得的剩餘材料。顺利获得尺寸排阻色譜法分離 EVs 並顺利获得超速離心濃縮。顺利获得納米粒子追蹤分析、透射電子顯微鏡、蛋白質印跡和流式細胞術評估 hAF-EVs；顺利获得血氧測定和光度測定分析評估它們的代謝活性，並顺利获得蛋白質組學和RNA 測序分析它們的貨物。在小鼠 C2C12 細胞和 3D 人心臟微組織上的臨床前體外氧化應激和功能障礙模型中測試了 hAF-EV 旁分泌潛力。韦德国际的方案每毫升 hAF 產量為 6.31 ± 0.98 × 10^9 個 EVs 粒子，呈圓杯狀形態，平均尺寸為 209.63 ± 6.10 納米，並相關表達 CD81、CD63和 CD9 四跨膜蛋白標記物。hAF-EVs 富含 CD133/1、CD326、CD24、CD29 和 SSEA4，能夠顺利获得消耗氧氣產生 ATP。雖然氧化應激顯著降低了 C2C12 的存活率，但 hAF-EV 啟動可顯著恢復細胞活力，ATP 合成顯著恢復，同時細胞損傷和脂質過氧化活性降低。用 hAF-EV 處理並經歷 H2O2 應激和 TGFβ 刺激的 3D 人心臟微組織顯示出存活率提高，纖維化發病率顯著降低。韦德国际的結果表明，妊娠中期剩餘的羊水樣本可以作為 EV 的可行來源，以抵消靶細胞的氧化損傷，從而為抵消骨骼和心肌損傷给予了一種新的候選治療選擇。

5.Proteomic Profiling of Serum Extracellular Vesicles Identifies Diagnostic Signatures and Therapeutic Targets in Breast Cancer. 

血清細胞外囊泡的蛋白質組學分析可確定乳腺癌的診斷特徵和治療靶點。

[Cancer Res] PMID: 38900939

摘要：分析細胞外囊泡 (EV) 是一種很有前途的非侵入性液體活檢方法，可用於乳腺癌 (BC) 檢測、預後和治療監測。要發揮這一策略的潛力，需要全面分析人類樣本中 BC 特異性 EV 的特徵和蛋白質組學組成。在本研究中，韦德国际應用基於質譜的數據獨立採集 (DIA) 蛋白質組學方法來表徵來自發現隊列中的 BC 患者 (n = 126) 和健康供體 (HD，n = 70) 的人血清 EV，並在五個獨立隊列中驗證了這些發現。對 EV 蛋白質組的檢查使韦德国际能夠構建特定的 EV 蛋白分類器，以診斷 BC 並區分轉移性疾病患者。值得注意的是，TALDO1 被發現是 BC 遠處轉移的 EV 生物標誌物。體外和體內分析證實了 TALDO1 在刺激 BC 侵襲和轉移中的作用。最後，顺利获得高通量分子對接和虛擬篩選，對由 271,380 個小分子組成的庫進行了篩選，確定了一種有效的 TALDO1 變構抑制劑 AO-022，它可以抑制體外 BC 遷移和體內腫瘤進展。總之，這項研究闡明了 BC 患者血清 EV 中的蛋白質組學變化，以指導制定更好的診斷、監測和治療策略。

6.Isolation and quantification of L1CAM-positive extracellular vesicles on a chip as a potential biomarker for Parkinson's Disease. 

分離和量化晶片上的 L1CAM 陽性細胞外囊泡作為帕金森病的潛在生物標誌物。

[J Extracell Vesicles] PMID: 38898558

摘要：細胞外囊泡 (EV) 攜帶疾病特異性分子譜，在生物標誌物發現方面表現出巨大的潛力。在本研究中，韦德国际開發了一個集成生物晶片平台，稱為 EVID-biochip（EV 識別和檢測生物晶片），它將原位電化學蛋白質檢測與用 CD81 抗體和兩性離子分子修飾的晶片防污免疫磁珠相結合，從而能夠有效分離和檢測神經元EV。使用跨膜蛋白 L1 細胞粘附分子 (L1CAM) 作為目標生物標誌物，成功證明了 EVID-biochip 分離常見 EV 和檢測人類血清中與帕金森病相關的神經元 EV 的能力。EVID-biochip 對 L1CAM 的檢測表現出高效率和特異性，靈敏度為 1 pg/mL。本研究顺利获得對 76 份人類血清樣本進行驗證，首次發現血清中 L1CAM/神經元 EV 顆粒的水平可作為區分帕金森病與對照組的可靠指標，AUC = 0.973。EVID-biochip 是一種可靠且快速的液體活檢平台，可用於分析複雜的生物流體，可在單個晶片中分離和檢測 EV，所需樣本量小（300 μL），檢測時間為 1.5 小時。這種方法有可能促進各種神經系統疾病和其他疾病的診斷和生物標誌物發現。

7.Central nervous system-derived extracellular vesicles: the next generation of neural circulating biomarkers?. 

中樞神經系統衍生的細胞外囊泡：下一代神經循環生物標誌物？

[Transl Neurodegener] PMID: 38898538

摘要：中樞神經系統 (CNS) 由神經膠質細胞和神經元細胞整合而成，二者均會釋放參與 CNS 穩態的細胞外囊泡 (EV)。EV 可能是作為納米級生物平台分析多維生物活性貨物的最佳候選者之一，這些貨物在 EV 的全身循環期間受到保護。分析 CNS 中發生的分子水平過程可以為 CNS 研究開闢一條新途徑。這引發了一個特別有趣的觀點：血液中 CNS 衍生的 EV 能否作為反映神經系統疾病病理狀態的循環生物標誌物？L1 細胞粘附分子 (L1CAM) 是一種廣泛報道的生物標誌物，用於識別外周血中 CNS 衍生的 EV。然而，已證明 L1CAM 也在CNS 之外表達。鑒於使用 L1CAM 陽性 EVs 取得了與多發性硬化症、肌萎縮側索硬化症、帕金森病和阿爾茨海默病等神經退行性疾病相關的主要數據，需要努力克服與其特異性相關的當前挑戰。從這個意義上說，中樞神經系統衍生的 EVs 的其他表面生物標誌物，如谷氨酸天冬氨酸轉運體 (GLAST) 和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白 (MOG) 等，已經開始被使用。建立一組 EV 生物標誌物來分析血液中的中樞神經系統衍生的 EVs 可以提高這類研究所需的特異性和敏感性。本綜述涵蓋了與神經系統疾病患者腦脊液和血液樣本中中樞神經系統衍生的 EVs 相關的主要證據，重點關注已報道的生物標誌物及其分離的技術可能性。EVs 正在成為大腦生理病理學的一面鏡子，反映局部和全身變化。因此，當克服EV研究和臨床應用的技術障礙時，就會發現針對特定疾病的新型EV生物標誌物組，從而促進從傳統醫學向個性化醫療的轉變。

8.Ginsenoside Rg1 Regulates Immune Microenvironment and Neurological Recovery After Spinal Cord Injury Through MYCBP2 Delivery via Neuronal Cell-Derived Extracellular Vesicles. 

人參皂苷 Rg1 顺利获得神經元細胞衍生的細胞外囊泡傳遞 MYCBP2 來調節脊髓損傷後的免疫微環境和神經恢復。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38896802

摘要：脊髓損傷 (SCI) 是一種嚴重的神經系統疾病，經常導致嚴重的感覺、運動和自主神經功能障礙。本研究旨在闡明人參皂苷 Rg1 預處理的神經元細胞 (Rg1-EV) 衍生的細胞外囊泡 (EV) 在改善 SCI 方面的潛在機制基礎。這些結果表明，用 Rg1-EV 治療可顯著改善脊髓損傷小鼠的運動功能。Rg1-EV 增強小膠質細胞向 M2 表型的極化並抑制氧化應激，從而改變免疫反應並減少炎症細胞因子的分泌。此外，Rg1-EV顺利获得調節線粒體功能顯著減少活性氧積累並增強神經組織修復。蛋白質組學分析突出了 Rg1-EV 中 MYCBP2 的顯著富集，功能測定證實 MYCBP2 敲低抵消了 Rg1-EV 在體外和體內的有益作用。從機制上看，MYCBP2 與 S100A9 的泛素化和降解有關，從而促進小膠質細胞 M2 表型極化並減少氧化應激。總體而言，這些發現證實了 Rg1-EVs 顺利获得 MYCBP2 介導的 S100A9 泛素化在 SCI 後的神經元保護和功能恢復中發揮的關鍵作用。這項研究為 SCI 治療策略给予了新的機制見解，並支持了 Rg1-EVs 的臨床潛力。

9.Stress-induced Rab11a-exosomes induce amphiregulin-mediated cetuximab resistance in colorectal cancer.

應激誘導的 Rab11a-外泌體會誘髮結直腸癌中雙調蛋白介導的西妥昔單抗耐藥性。

[J Extracell Vesicles] PMID: 38887984

摘要：外泌體是在內體系統中細胞內產生的分泌囊泡。韦德国际之前已經表明，外泌體不僅在晚期內體中產生，而且在以單體 G 蛋白 Rab11a 為標誌的循環內體中也產生。這些囊泡被稱為 Rab11a-外泌體，在營養應激下優先從幾種癌細胞類型（包括 HCT116 結直腸癌 (CRC) 細胞）分泌。HCT116 Rab11a-外泌體具有特彆強大的信號傳導活性，其中一些由表皮生長因子受體 (EGFR) 配體雙調蛋白 (AREG) 介導。在晚期 CRC 中經常發現 KRAS 的突變激活形式，它是 EGFR 的下游靶標。當不存在時，可以施用靶向 EGFR 並阻斷 EGFR 配體（如 AREG）作用的單克隆抗體（如西妥昔單抗）。然而，患者不可避免地會對西妥昔單抗產生耐藥性，無論是顺利获得取得 KRAS 突變還是顺利获得非遺傳微環境變化。韦德国际在這裏表明，幾種 CRC 細胞系中的營養應激會導致釋放攜帶 AREG 的 Rab11a 外泌體。韦德国际證明，雖然可溶性 AREG 沒有影響，但來自西妥昔單抗耐藥 KRAS 突變 HCT116 細胞的與 Rab11a 外泌體結合的 AREG 水平要低得多，可以抑制西妥昔單抗對 KRAS 野生型 Caco-2 CRC 細胞的影響。使用中和抗 AREG 抗體和細胞內 EGFR 激酶抑制劑，韦德国际表明這種影響是顺利获得 AREG 激活 EGFR 而不是轉移活化的 KRAS 介導的。因此，在 Rab11a 外泌體上呈現 AREG 會影響其與西妥昔單抗競爭的能力。韦德国际認為這種 Rab11a-外泌體介導的機制有助於西妥昔單抗敏感細胞產生耐藥性，並可能解釋為什麼在西妥昔單抗耐藥腫瘤中只有一些細胞攜帶突變型 KRAS。

10.Glycan Profiling in Small Extracellular Vesicles with a SERS Microfluidic Biosensor Identifies Early Malignant Development in Lung Cancer.

使用 SERS 微流體生物傳感器對小細胞外囊泡中的聚糖進行分析可識別肺癌的早期惡性开展。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38885350

摘要：糖基化是蛋白質最常見的翻譯後修飾，在正常和病理條件下調節大量基本生物過程。改變的蛋白質糖基化與惡性轉化有關，顯示出與癌症發生和進展相關的不同糖模式，這些糖模式顺利获得調節腫瘤增殖、侵襲、轉移和治療耐藥性而起作用。癌細胞釋放的小細胞外囊泡 (sEV) 的糖模式是癌症監測的有希望的候選對象，因為它們表現出與其細胞來源相似的糖模式。然而，由於當前分析技術在追蹤特定源自循環中的腫瘤的痕量 sEV 方面存在局限性，sEV 聚糖的臨床應用具有挑戰性。在此，sEV 聚糖表型 (EV-GLYPH) 檢測利用微流體平台與表面增強拉曼散射相結合，對非小細胞肺癌中的 sEV 聚糖進行多重分析，並經過臨床驗證。EV-GLYPH 檢測首次有效地識別了未轉化和惡性轉化肺細胞之間的不同 sEV 聚糖特徵。在一項針對 40 名患者的臨床研究中，EV-GLYPH 檢測成功區分了早期惡性肺結節患者和良性肺結節患者。這些結果揭示了對sEV 聚糖進行非侵入性診斷和預後的潛力，為臨床應用和分析 sEV 糖基化在肺癌中的作用開闢了有希望的途徑。

11.Proteomic Identification of Small Extracellular Vesicle Proteins LAMB1 and Histone H4 for Prostate Cancer Diagnosis and Risk Stratification.

小細胞外囊泡蛋白 LAMB1 和組蛋白 H4 的蛋白質組學鑑定用於前列腺癌診斷和風險分層。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38590132

摘要：使用前列腺特異性抗原 (PSA) 檢測對前列腺癌 (PCa) 患者進行診斷和分層是一項挑戰。細胞外囊泡 (EV) 作為液體活檢的一顆新星，已引起人們的興趣，以彌補 PSA 篩查的不準確性和組織活檢的侵襲性。在本研究中，使用無標記 LC-MS/MS 蛋白質組學從 PCa 細胞系中鑑定出一組潛在的小 EV (sEV) 蛋白生物標誌物。顺利获得基於平行反應監測的靶向蛋白質組學、蛋白質印跡和ELISA，這些生物標誌物顺利获得來自不同 PCa 階段的血漿和尿液樣本進行了進一步驗證。此外，還篩選了包含癌變和非癌變組織的組織微陣列，以给予與癌症起源相關的選定 sEV 蛋白的更多證據。結果表明，與局部性 PCa 患者和對照者相比，轉移性 PCa 患者血漿中 sEV 蛋白LAMB1 表達水平較高，而與低風險 PCa 患者和對照者相比，高風險 PCa 患者尿液中 sEV 蛋白組蛋白H4 表達水平較高。這兩種 sEV 蛋白比 PSA 檢測具有更高的特異性和敏感性，有望用於轉移性 PCa 診斷、進展監測和風險分層。

12.Utilizing extracellular vesicles as a drug delivery system in glaucoma and RGC degeneration.

利用細胞外囊泡作為青光眼和 RGC 變性的藥物輸送系統。

[J Control Release] PMID: 38880332

摘要：視網膜疾病是導致失明的主要原因，會導致視網膜神經元不可逆的退化和死亡。視網膜神經節細胞 (RGC) 就是這樣一種細胞類型，它顺利获得構成視神經的軸突將視網膜與大腦的其他部分連接起來，是青光眼和外傷性視神經病變中失去的主要細胞。迄今為止，人們已經研究了不同的治療策略來保護 RGC 免於死亡並保留視力，但现在的策略僅限於治療因眼壓升高引起的神經元損失。這些研究發現的一個主要障礙是藥物輸送到 RGC，這在很大程度上是由於藥物穩定性、靶向持續時間短、輸送效率低以及不良的脫靶效應。因此，需要一種解決這些問題的輸送系統，以確保從候選治療材料中取得最大益處。細胞外囊泡 (EV) 是所有細胞釋放的納米載體，是包裹 RNA、蛋白質和脂質的脂質膜。由於它們可以自然地將這些封裝的化合物在細胞之間運送以進行研讨，因此它們可能是可利用的，並為克服視網膜藥物輸送中的障礙给予機會，包括藥物穩定性、藥物分子量、視網膜屏障和藥物副作用。在這裏，韦德国际總結了 EV 藥物輸送系統的潛力，討論了它們的優勢和針對 RGC 的潛在應用。

今天的整理就到這裏。希望大家可以有所收穫。大家下周見！