hzangs在最新文獻中選取了12篇分享給大家，第1篇文章介紹了一種可以用於重編程腫瘤相關成纖維細胞的工程化細胞外囊泡；第2篇文章工程化改造了細胞外囊泡用於清除ROS和促進組織再生；第4篇文章介紹了糖酵解活性對細胞外囊泡形成的影響；第6篇文章介紹了成人心肌細胞來源囊泡用於治療心臟纖維化；第10篇文章探討了幹細胞衍生細胞外囊泡用於衰老乾預。

1.Engineered extracellular vesicles for targeted reprogramming of cancer-associated fibroblasts to potentiate therapy of pancreatic cancer. 

設計細胞外囊泡以針對性地重編程癌症相關成纖維細胞，從而增強胰腺癌的治療。

[Signal Transduct Target Ther] PMID: 38910148

摘要：胰腺癌是一種致命的惡性腫瘤，死亡率很高，现在治療選擇很少。胰腺癌中的腫瘤微環境 (TME) 以纖維化和癌症相關成纖維細胞 (CAF) 的存在為特徵，對腫瘤進展和治療耐藥性都具有關鍵影響。工程化細胞外囊泡 (EV) 領域的最新進展為胰腺癌的靶向治療给予了新途徑。本研究旨在開發工程化 EV，用於靶向重編程 CAF 並調節胰腺癌中的 TME。從骨髓間充質幹細胞 (BMSC) 取得的 EV 裝載有miR-138-5p 和抗纖維化藥物吡非尼酮 (PFD)，並用整合素 α5 靶向肽 (稱為IEVs-PFD/138) 進行表面修飾，以重編程 CAF 並抑制其促腫瘤作用。整合素α5靶向肽修飾增強了EVs靶向CAF的能力。miR-138-5p直接抑制FERMT2-TGFBR1複合物的形成，抑制TGF-β信號通路激活。此外，miR-138-5p顺利获得直接靶向FERMT2-PYCR1複合物抑制脯氨酸介導的膠原合成。EVs中miR-138-5p與PFD的結合協同促進CAF重編程並抑制CAFs的促癌作用。使用原位富含基質和患者來源的異種移植小鼠模型進行的臨床前實驗取得了有希望的結果。特別是，IEVs-PFD/138有效地重編程了CAFs並重塑了TME，從而降低了腫瘤壓力，增強了吉西他濱灌注，改善了腫瘤缺氧，並提高了癌細胞對化療的敏感性。因此，本研究開發的策略可以改善化療結果。利用 IEVs-PFD/138 作為靶向治療劑來調節 CAFs 和 TME 代表了一種有前途的胰腺癌治療方法。

2.Engineering extracellular vesicles for ROS scavenging and tissue regeneration. 

設計細胞外囊泡用於ROS清除和組織再生。

[Nano Converg] PMID: 38922501

摘要：幹細胞療法有望實現組織再生，但仍存在重大挑戰。作為一種更安全、更有效的替代療法，源自幹細胞的細胞外囊泡 (EV) 表現出激活關鍵信號級聯的卓越能力，從而促進組織修復。EV 是一種納米級膜囊泡，顺利获得封裝多種蛋白質、脂質和核酸來介導細胞間通訊。它們的治療潛力在於運送貨物、激活信號通路和有效緩解氧化應激——這是克服基於幹細胞的組織修復局限性的重要方面。本綜述重點介紹 EV 在組織再生中的設計和應用，強調其在調節活性氧 (ROS) 通路中的作用。此外，韦德国际還探索了增強 EV 治療活性的策略，包括抗氧化防禦蛋白的功能化和整合。分析這些分子機制對於優化基於EV 的再生療法至關重要。對 EV 和 ROS 信號調節的深入分析為利用 EV 潛力的有針對性和有效的再生療法鋪平了道路。

3.Investigating Novel Therapeutic Approaches for Idiopathic Short Stature: Targeting siRNA and Growth Hormone Delivery to the Growth Plate Using Exosome Nanoparticles. 

研究特發性矮小症的新型治療方法：利用外泌體納米粒子將 siRNA 和生長激素遞送至生長板。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38639394

摘要：特發性身材矮小 (ISS) 是一種常見的兒童疾病，其潛在原因大部分未知。最近的研究強調了循環外泌體在各種疾病發病機制中的作用，但它們與 ISS 的聯繫仍未得到探索。在實驗中，人類軟骨細胞與 ISS 患者的血漿外泌體共培養，導致軟骨細胞生長和骨形成受損。特定長鏈非編碼 RNA (lncRNA) ISSRL 水平升高被確定為 ISS 的一個區別因素，具有高度特異性和敏感性。沉默 ISS 血漿外泌體中的 ISSRL 可逆轉對軟骨細胞增殖和骨形成的抑制。相反，軟骨細胞中 ISSRL 的過度表達會阻礙其生長和骨形成，揭示其顺利获得 miR-877-3p/GZMB軸的作用機制。隨後，設計出具有精確軟骨靶向能力的外泌體 (CT-Exo-siISSRL-oeGH)，並裝載針對 ISSRL 和生長激素的定製 siRNA。這種創新方法给予了一種治療 ISS 的策略，即糾正生長板軟骨中異常的非編碼 RNA 表達，並精確輸送生長激素以促進骨骼生長。這項研究為 ISS 的診斷和治療给予了寶貴的見解，凸顯了工程外泌體的潛力。

4.Glycolysis in hepatic stellate cells coordinates fibrogenic extracellular vesicle release spatially to amplify liver fibrosis. 

肝星狀細胞中的糖酵解在空間上協調纖維化細胞外囊泡的釋放，從而增強肝纖維化。

[Sci Adv] PMID: 38941469

摘要：肝纖維化的特徵是血管周圍肝星狀細胞 (HSC) 的激活、纖維化納米級細胞外囊泡 (EV) 的釋放以及 HSC 糖酵解的增加。然而，HSC 中的糖酵解如何顺利获得組織區域特異性途徑協調纖維化擴增仍然難以捉摸。在這裏，韦德国际證明 HSC 特異性基因抑制糖酵解可減輕肝纖維化。此外，空間轉錄組學揭示了肝臟周圍區纖維化介導的 EV 相關途徑上調，而糖酵解基因抑制可消除這種上調。從機制上講，HSC 中的糖酵解顺利获得增強啟動子區域組蛋白 3 賴氨酸 9 乙酰化來上調 EV 相關基因（如 Ras 相關蛋白 Rab-31 (RAB31)）的表達，從而增加 EV 釋放。從功能上講，這些糖酵解依賴性 EV 增加了受體 HSC 中的纖維化基因表達。此外，與糖酵解功能正常的小鼠 EV 相比，來自糖酵解缺陷小鼠的 EV 可消除肝纖維化擴增。總之，HSC 中的糖酵解顺利获得促進肝周圍區纖維化 EV 釋放來擴增肝纖維化，這代表了一種潛在的治療靶點。

5.Netrin-1-engineered endothelial cell exosomes induce the formation of pre-regenerative niche to accelerate peripheral nerve repair. 

Netrin-1 設計的內皮細胞外泌體誘導預再生生態位的形成，以加速周圍神經修復。

[Sci Adv] PMID: 38941462

摘要：血管微環境的形成是周圍神經再生早期的關鍵。然而，血管微環境在周圍神經修復調控中的機制尚不清楚。在周圍神經損傷（PNI）後，神經殘端發現Netrin-1（NTN1）上調。在此，韦德国际證明了NTN1高內皮細胞（NTN1 + ECs）是血管微環境的關鍵組成部分，促進血管生成、軸突再生和修復相關表型。韦德国际還發現NTN1 + EC衍生的外泌體（NTN1 EC-EXO）在血管微環境的形成中起着關鍵作用。多組學分析進一步證實NTN1 EC-EXO攜帶低水平表達的let7a-5p並激活與微環境形成相關的關鍵通路，包括粘着斑、軸突引導、磷脂酰肌醇3-激酶-AKT和哺乳動物雷帕黴素靶蛋白信號通路。總之，韦德国际的研究表明，NTN1 EC-EXO 誘導的預再生生態位構建可以為神經修復建立有益的微環境，並促進PNI 後的功能恢復。

6.Adult cardiomyocytes-derived EVs for the treatment of cardiac fibrosis. 

成人心肌細胞衍生的 EV 用於治療心臟纖維化。

[J Extracell Vesicles] PMID: 38940266

摘要：心臟纖維化是心血管疾病的常見病理特徵，由成纖維細胞過度活化和細胞外基質 (ECM) 過度沉積引起，導致心臟功能受損，並可能導致心力衰竭或心律失常。心肌細胞(CM) 釋放的細胞外囊泡 (EV) 調節心肌穩態所必需的各種生理功能，而這些功能在心臟病中會被破壞。因此，健康 CM 衍生的 EV 代表了一種有前途的無細胞療法，可用於治療心臟纖維化。為此，韦德国际優化了人類成人 CM 的培養條件，以顺利获得使用確定的小分子組合取得大量 EV，而不會損害細胞完整性。顺利获得超速離心分離 EV，並分析其特性。最後，測試它們對纖維化的影響。使用韦德国际的培養系統用源自 CM 的 EV 處理 TGFβ 激活的人類心臟成纖維細胞，導致成纖維細胞活化標誌物和 ECM 積累減少。挽救的表型與特定的 EV 貨物有關，包括多種肌細胞特異性和抗纖維化 microRNA，儘管它們單獨使用的效果不如 EV 治療有效。值得注意的是，通路分析表明，EV 治療逆轉了活化成纖維細胞的轉錄並降低了幾種信號通路，包括 MAPK、mTOR、JAK/STAT、TGFβ 和 PI3K/Akt，所有這些通路都參與纖維化开展。在心臟纖維化動物模型中，心臟內注射 CM 衍生的 EV 減少了纖維化面積並增加了血管生成，這與心臟功能的改善相關。這些發現表明，源自人類成人 CM 的 EV 可能因其抗纖維化特性和貨物特異性而為心臟纖維化给予有針對性且有效的治療方法。

7.Cardiac tissue-resident vesicles differentially modulate anti-fibrotic phenotype by age and sex through synergistic miRNA effects. 

心臟組織駐留囊泡顺利获得協同 miRNA 效應根據年齡和性別差異調節抗纖維化表型。

[Biomaterials] PMID: 38941684

摘要：衰老是心血管疾病的風險因素，心血管疾病是全球死亡的主要原因。心臟纖維化是反覆心肌梗塞的有害結果，會增加發病率和未來受傷的風險。有趣的是，年輕人和老年人以及男性和女性的心臟纖維化的發生率和結果都不同。在這裏，韦德国际首次在人類和小鼠模型中從年輕或老年男性和女性的左心室 (LV) 中識別和分離基質結合的細胞外囊泡。這些 LV 囊泡 (LVV) 在人類和小鼠的這四個群體中顯示出形態和內容的差異。韦德国际還在體外研究了LVV 對纖維化的影響，老年男性 LVV 具有促纖維化作用，而其他 LVV 具有抗纖維化作用。從這些 LVV 中，韦德国际可以識別出促進抗纖維化作用的治療性 miRNA。韦德国际識別出四種 miRNA，它們一起轉染時（但單獨轉染時沒有）表現出顯着的心臟保護作用。這表明 miRNA 協同作用可以調節細胞反應，而不僅僅是單個 miRNA，也表明生物製劑相關的治療效果可以顺利获得使用非免疫活性劑來重現。此外，LVV miRNA 含量的慢性變化可能是導致心臟纖維化臨床結果存在性別和年齡差異的主要因素。

8.FUS Selectively Facilitates circRNAs Packing into Small Extracellular Vesicles within Hypoxia Neuron. 

FUS 選擇性地促進 circRNA 包裝到缺氧神經元內的小細胞外囊泡中。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38924471

摘要：細胞外小囊泡（sEVs）中含有豐富的環狀RNA（circRNAs），參與細胞過程，特別是缺氧。然而，缺氧條件下circRNAs如何包裝成神經元sEVs尚不清楚。該研究揭示了缺氧神經元中融合肉瘤蛋白（FUS）促進功能性circRNAs裝載到sEVs中的空間機制。研究發現，FUS從細胞核易位到細胞質，並且在缺氧神經元sEVs中比在正常sEVs中更富集。缺氧應激下，細胞質FUS與sEVs標誌蛋白CD63在細胞質應激顆粒（SGs）中形成聚集體。同時，細胞質FUS將功能性細胞質circRNA募集到SGs。當缺氧應激緩解和 SG 降解時，細胞質 FUS 會隨這些circRNA 從 SG 運輸到 sEV。經驗證，FUS 敲除顯著減少了 SG 中circRNA 的募集，導致 sEV 中的 circRNA 負載較低，這也由細胞質中 circRNA 的積累證實。此外，研究表明 FUS Zf_RanBP 結構域顺利获得與 SG 中的缺氧 circRNA 相互作用來調節 circRNA 向 sEV 的運輸。總之，這些發現揭示了在缺氧條件下 FUS 介導的缺氧相關細胞質 circRNA 裝載到 sEV 中的運輸機制。

9.Circulating Small Extracellular Vesicles Involved in Systemic Regulation Respond to RGC Degeneration in Glaucoma. 

參與全身調節的循環小細胞外囊泡對青光眼中的 RGC變性作出反應。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 38923329

摘要：青光眼是全球範圍內導致不可逆失明的主要原因，其特徵是進行性視網膜神經節細胞 (RGC) 退化和視力喪失。由於不可逆的神經退化發生在可診斷之前，因此早期診斷和有效的神經保護對於青光眼的治療至關重要。小細胞外囊泡 (sEV) 已被證明是多種疾病的潛在新型生物標誌物和治療方法。在這項研究中，發現玻璃體內注射來自青光眼患者的循環血漿衍生的 sEV (PDEV) 可改善慢性眼高壓 (COH) 小鼠的視網膜退化。此外，研究發現 PDEV-miR-29s 在青光眼患者中顯著上調，並且與進展性青光眼的視野缺損有關。隨後，進行了體內和體外實驗，以研究 miR-29s 在 RGC 病理生理學中的可能功能。結果表明，miR-29b-3p 的過表達可有效防止 COH 小鼠的 RGC 退化並促進人類誘導多能幹細胞 (hiPSC) 的神經元分化。有趣的是，具有足夠 miR-29b-3p 遞送的工程化 sEV 表現出更有效的 RGC 保護和神經元分化效率。因此，升高的 PDEV-miR-29 可能意味着系統性調節以防止青光眼患者的 RGC 退化。這項研究為基於 PDEV 的青光眼診斷和神經退行性疾病的治療策略给予了新的見解。

10.Stem cell-derived extracellular vesicles as senotherapeutics. 

幹細胞衍生的細胞外囊泡作為衰老治療藥物。

[Ageing Res Rev] PMID: 38914266

摘要：細胞衰老 (CS) 被認為是衰老的標誌之一，也是各種與年齡相關的病理的重要參與者。衰老細胞的積累會促進促炎和促癌的微環境。潛在的衰老治療方法包括細胞外囊泡 (EV) (40-1000nm)，包括外泌體 (40-150nm)，它們在細胞間通訊中發揮重要作用。在這裏，韦德国际回顧了最近關於源自幹細胞 (MSC、ESC、iPSC) 以及各種類型的非幹細胞的 EV 對 CS 的影響的研究，並討論了導致 EV 衰老治療效果的潛在機制。分析表明：(i) 源自多能幹細胞 (ESC、iPSC) 或多能幹細胞 (各種來源的 MSC) 的 EV 可以在體外和體內減輕細胞衰老表型；(ii) 這種效應可能是衰老的；(iii) EVs 表現出跨物種活性，沒有明顯的免疫原性反應。總之，幹細胞衍生的 EVs 似乎是有前途的衰老乾預療法，可在人類中應用。

11.Choline Phosphate-Grafted Nanozymes as Universal Extracellular Vesicle Probes for Bladder Cancer Detection. 

磷酸膽鹼接枝納米酶作為膀胱癌檢測的通用細胞外囊泡探針。

[ACS Nano] PMID: 38857428

摘要：尿液細胞外囊泡 (uEV) 被視為膀胱癌 (BC) 早期診斷和預後的極有前景的液體活檢生物標誌物。然而，由於 uEV 的巨大異質性和在實際樣本中的極低豐度，檢測 uEV 在技術上仍然具有挑戰性。韦德国际在此提出了一種磷酸膽鹼接枝鉑納米酶 (Pt@CP)，它可作為通用 EV 探針，用於構建高通量和高靈敏度的免疫測定法，從而可以對 uEV 蛋白標誌物進行多重分析以檢測 BC。利用基於 Pt@CP 的免疫測定法，韦德国际鑑定出 BC 的三種 uEV 蛋白標誌物 (MUC-1、CCDC25和 GLUT1)，顺利获得這些標誌物可以區分 BC 病例 (n= 48)、膀胱炎患者 (n= 27) 和健康供體 (n= 24)，具有很高的臨床靈敏度和特異性 (曲線下面積 = 98.3%)。對於術後 BC 病例（n = 9），基於 Pt@CP 的免疫測定可以報告膀胱鏡無法觀察到的術後殘留腫瘤，這對於評估 BC 復發具有臨床意義。這項工作為 EV 檢測给予了普遍較高的靈敏度，促進了基於 EV 的生物標誌物的發現和臨床應用。

12.Streptococcus pneumoniae extracellular vesicles aggravate alveolar epithelial barrier disruption via autophagic degradation of OCLN (occludin). 

肺炎鏈球菌細胞外囊泡顺利获得自噬降解OCLN（閉合蛋白）加劇肺泡上皮屏障破壞。

[Autophagy] PMID: 38497494

摘要：肺炎鏈球菌 (S. pneumoniae) 是一種主要的人類細菌病原體，導致兒童和老年人的高發病率和死亡率。最近的研究強調了細胞外囊泡 (EVs) 在細菌致病性中的作用。然而，肺炎鏈球菌 EVs (pEVs) 對宿主-微生物相互作用的貢獻仍不清楚。在這裏，韦德国际觀察到小鼠的肺炎鏈球菌感染導致嚴重的肺損傷和肺泡上皮屏障 (AEB) 功能障礙。肺炎鏈球菌感染降低了緊密連接蛋白 OCLN (occludin)的蛋白質表達，並激活了小鼠和 A549 細胞肺組織中的巨自噬/自噬。從機制角度來看，肺炎鏈球菌誘導自噬體降解 OCLN，導致 A549 單層中的AEB 受損。肺炎鏈球菌釋放可被肺泡上皮細胞內化的 pEVs。顺利获得蛋白質組學研究，韦德国际對pEVs內的貨物蛋白進行了分析，發現這些pEVs含有許多毒力因子，其中韦德国际鑑定出一個真核樣的絲氨酸-蘇氨酸激酶蛋白StkP。內化的StkP可以誘導BECN1（beclin 1）在Ser93和Ser96位點的磷酸化，啟動自噬，導致自噬依賴性的OCLN降解和AEB功能障礙。最後，在肺炎鏈球菌中刪除stkP可以完全保護受感染的小鼠免於死亡，顯著減輕體內OCLN降解，並在很大程度上消除pEVs在體外引起的AEB破壞。總的來說，韦德国际的結果表明pEVs在肺炎鏈球菌毒力因子的傳播中起着至關重要的作用。pEVs中的貨物蛋白StkP可以與宿主靶蛋白通訊，甚至劫持BECN1自噬起始途徑，導致AEB破壞和細菌致病性。

今天的整理就到這裏。希望大家可以有所收穫。大家下周見！