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幹細胞治療帕金森病基礎和臨床

分類：新聞
作者：韦德国际生物
來源：韦德国际生物
發佈時間：2024-09-02
訪問量：319

【概要描述】

幹細胞治療帕金森病基礎和臨床

【概要描述】

分類：新聞
作者：韦德国际生物
來源：韦德国际生物
發佈時間：2024-09-02
訪問量：319

詳情

以下文章來源於幹細胞者說（公眾號）

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臨床上治療帕金森的主要方法是左旋多巴和深部腦刺激治療，顺利获得提高腦內紋狀體多巴胺水平來達到治療目的。傳統的治療手段治標不治本，無法不能阻止多巴胺能神經元死亡。幹細胞技術的飛速开展，使再生醫學離臨床轉化越來越近，有望成為最有潛力的帕金森替代治療策略。

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幹細胞治療帕金森的策略

帕金森病為什麼叫帕金森病呢？因為1817年英國內科醫生詹姆斯•帕金森（James Parkinson）在一篇文章中描述關於震顫性麻痹的症狀，因此將其命名「帕金森病」。歐洲帕金森病聯合會決定從1997年開始，將每年的4月11日確定為「世界帕金森病日」，因為這一天是帕金森病的發現者詹姆斯·帕金森博士的生日。

帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是第二大常見的神經退行性疾病，僅次於阿爾茲海默症。帕金森病最主要的病理改變是在中腦黑質大量的多巴胺能神經細胞變性死亡。如果將外源多巴胺能神經元或者多巴胺神經元前體細胞植入患者大腦，替代死亡退變的細胞，恢復多巴胺分泌水平，將有效緩解症狀。這種方法就是「細胞治療」（Cell Therapy）。

其實早在1987年，瑞典科學家就提出了「細胞治療」的概念。科學家們將流產胎兒腹側中腦組織（fetal ventral mesencephalon, fVM）給帕金森患者，部分帕金森病人的運動症狀得到一定緩解，且屍檢結果提示胎兒中腦組織能夠在病人腦內存活並生成具有功能的多巴胺能神經元，為帕金森病細胞治療给予了「概念驗證」的依據。然而，流產胎兒來源的中腦組織存在巨大的倫理爭議，而且來源不穩定，這一方法最後無疾而終<註：早期的fVM移植就是原始版的神經幹細胞移植，類似SVF移植與脂肪幹細胞治療，也類似PBMC移植和間充質幹細胞治療>。

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神經幹細胞的定義和來源

神經幹細胞（Neural stem cells, NSC）是一種具有自我更新和分化潛能的細胞，可分化成神經元、少突膠質細胞和星形膠質細胞。NSC主要分佈在發育中和成年神經系統的特定區域，包括腦室周圍區域、髓性區域和部分神經節。在神經系統的發育和功能維持中，NSC扮演着重要的角色。在胚胎髮育階段，NSC負責生成各種類型的神經細胞，包括神經元和神經膠質細胞，以構建成熟的神經系統。在成體階段，NSC繼續存在，並且顺利获得自我更新和分化來維持正常的神經功能。因此，由於NSC的功能和特徵，其成為神經再生醫學領域的重要研究對象。

在NSC的移植治療中，需要取得大量的細胞。现在已明確有三種途徑可以取得NSC，包括直接從中樞神經系統組織中提取、從多能幹細胞（ESC、iPSC）分化取得以及顺利获得體細胞直接重編程的方式取得。

不同來源的神經幹細胞其特性也不同，在選擇神經幹細胞作為研究對象或臨床應用時，需要考慮其來源以及相應的特性，以確保選擇最適合特定應用的類型。

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神經幹細胞治療帕金森的機制

神經幹細胞治療帕金森病的機制可以分為以下幾類：

細胞替代治療機制

神經元替代：神經幹細胞可以分化為多巴胺神經元，取代受損的多巴胺神經元，新形成的細胞在神經迴路中能夠進行功能整合，從而恢復多巴胺信號傳導，改善帕金森病症狀。

免疫調節治療機制

神經幹細胞具有分泌外泌體、細胞因子、趨化因子、趨化因子受體和抑制T細胞增殖等免疫調節作用，可顺利获得抑制炎症反應、調節免疫細胞活性等途徑，減少炎症對多巴胺神經元的損害。例如神經幹細胞分泌的外泌體能夠巨噬細胞從促炎M1型向抗炎M2型的表型轉變，促進了調節性T細胞的誘導，降低了促炎Th17細胞的反應，從而表現出炎症抑制作用。

神經環境調節治療機制

NSCs能夠顺利获得產生神經營養因子，如NGF、NT3、BDNF、GDNF、CNTF、VEGF和IGF-1和2，促進內源性神經元的存活和再生，這些神經營養因子是中樞神經系統發育和功能的重要調節劑。這些因子可減少宿主內源性神經元的細胞死亡，促進其軸突/樹突連接，增強移植的NSC存活和植入。

這些機制可能單獨或者共同作用，對帕金森病患者的症狀產生持续影響，為神經幹細胞治療帕金森病给予了多方位的治療潛力。

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神經幹細胞治療帕金森的臨床研究

儘管近年來一些臨床試驗已經召开了使用基於神經幹細胞治療帕金森病的療效與安全性評估，但现在限制幹細胞臨床應用的主要障礙仍然存在，主要涉及倫理問題，免疫反應，腫瘤發生和細胞毒性。

臨床試驗ID	細胞類型	研究目的
NCT03119636	hESC-NPCs	腦內移植的安全性和有效性評價
NCT02452723	ISC-hpNSC	腦內移植的安全性評價
NCT03815071	iPS-NSCs	安全性和有效性評價
NCT03128450	hNSCs	鼻給藥的安全性和有效性評價
NCT03684122	Umbilical cord derived MSCs derived NSCs	鞘內和靜脈注射的安全性評價

近期，北京協和醫院神經外科教授王任直、包新傑和神經科教授萬新華團隊領銜的研究，用經鼻移植神經幹細胞治療帕金森病，該團隊進行了一項名為「人源神經幹細胞（ANGE-S003）顺利获得經鼻黏膜移植治療帕金森病的安全性及初步療效評估的I期單中心開放標籤劑量遞增臨床研究」。該研究成果已於2024年5月10日在線發表在《神經學、神經外科及精神病學雜誌》。

這項開創性研究歷時12個月，18名患者參與，分為三組不同劑量，分別接受150萬、500萬和1500萬人類神經幹細胞的治療，每周四次移植，共計四次治療。結果顯示，治療安全可靠，沒有嚴重不良事件。

數據顯示，治療後12個月隨訪期間，症狀得到顯著改善，MDS-UPDRS評分持續下降，尤其在治療結束後第六個月下降最為明顯。

相較於傳統的治療方法，經鼻黏膜移植方式更為便捷、無創，可多次重複操作。這種新方法有望提高細胞存活率和功能整合效率，促進神經網絡的修復和功能恢復。

針對帕金森病患者進行的經鼻神經幹細胞移植臨床研究表明，該療法安全，患者耐受性良好。隨着治療的進行，臨床症狀逐漸改善，尤其在治療後的第六個月改善最為顯著。

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小結和展望

儘管NSC在治療神經退行性疾病方面展現出了巨大的潛力，但也引發了一些擔憂。腫瘤形成的風險、免疫排斥、倫理問題以及細胞來源的限制等挑戰需要克服。

现在來看，沒有任何一種細胞療法治療帕金森病成為主流，都還處於剛起步階段，還沒有大量臨床數據可以參考，大家都還在觀望。關山難越，任重道遠。韦德国际既不要過早的宣佈勝利，也不要過早的放棄一個有希望的治療策略。任何事物的开展都將遇到挑戰和阻礙，韦德国际仍然相信幹細胞治療將克服困難，成為可靠的治療方式。

部分參考文獻：

Oz, T., Kaushik, A., & Kujawska, M. (2023). Neural stem cells for Parkinson's disease management: Challenges, nanobased support, and prospects. World journal of stem cells, 15(7), 687–700. http://doi.org/10.4252/wjsc.v15.i7.687

Chou, C. H., Fan, H. C., & Hueng, D. Y. (2015). Potential of Neural Stem Cell-Based Therapy for Parkinson's Disease.Parkinson's disease, 2015, 571475. http://doi.org/10.1155/2015/571475

De Gioia, R., Biella, F., Citterio, G., Rizzo, F., Abati, E., Nizzardo, M., Bresolin, N., Comi, G. P., & Corti, S. (2020). Neural Stem Cell Transplantation for Neurodegenerative Diseases.International journal of molecular sciences, 21(9), 3103. http://doi.org/10.3390/ijms21093103

Jiang, S., Wang, H., Yang, C., Feng, F., Xu, D., Zhang, M., Xie, M., Cui, R., Zhu, Z., Jia, C., Liu, L., Wang, L., Yang, X., Yang, Y., Hao, H., Liu, Z., Wu, Z., Leng, L., Li, X., Sun, X., … Wang, R. (2024). Phase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson's disease.Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, jnnp-2023-332921. Advance online publication. http://doi.org/10.1136/jnnp-2023-332921

Fernandez-Muñoz, B., Garcia-Delgado, A. B., Arribas-Arribas, B., & Sanchez-Pernaute, R. (2021). Human Neural Stem Cells for Cell-Based Medicinal Products.Cells, 10(9), 2377. http://doi.org/10.3390/cells10092377

【關於韦德国际生物】

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韦德国际生物的產品與服務，已廣泛應用於基因與細胞治療、細胞外囊泡、疫苗及蛋白產品等生產的上游工藝開發。同時，在再生醫學、類器官與食品科技（細胞培養肉等）領域也具有廣泛應用前景。並且，现在已助力多家細胞與基因治療企業進行IND申報。

韦德国际生物擁有5000平米的研發與轉化平台，其中包括1000餘平的以3D細胞智造及微組織再生醫學治療產品為核心的CDMO服務平台；以及4000平米的GMP生產平台，並新建了1200L微載體生產線。此外還在上海設有2000餘平的國際合作與技術應用中心，以技術創新持續融入全球生物產業新業態。