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人體的瑰寶:脂肪中的幹細胞

人體的瑰寶:脂肪中的幹細胞

  • 分類:新聞
  • 作者:韦德国际生物
  • 來源:韦德国际生物
  • 發佈時間:2024-09-27
  • 訪問量:62

【概要描述】

人體的瑰寶:脂肪中的幹細胞

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  • 作者:韦德国际生物
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詳情

以下文章來源於新幹細胞者說(公眾號)

圖片

撰文:南山小仙

來源:幹細胞者說

 

 

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不断以來,脂肪組織都被認為是一個能量儲存器官,最大的內分泌器官,軟組織填充物和吸脂後的廢棄物質,脂肪組織更新很緩慢,它和骨髓組織一樣,均起源自中胚層。脂肪組織日益得到臨床醫師的青睞,一是因為容易取得,二是臨床應用廣泛。今天,南山小仙要聊的就是脂肪里的寶藏——脂肪幹細胞!

 

 

1
脂肪幹細胞研究簡史
脂肪組織存在於所有的哺乳動物和部分非哺乳動物體內,主要分佈在皮下組織、腹膜內區域以及多種重要器官表面。脂肪幹細胞(adipose derived stem cells,ADSCs)具備分化成各種脂肪細胞的能力,是由血管基質片段(stromal vascular fraction,SVF)中分離提取而來,一般認為在塑料器皿上能夠貼壁生長的梭形細胞,常常表達CD31-CD34+等分子標記。

脂肪幹細胞的分離培養

 

韦德国际分析一下脂肪幹細胞的研究歷史:
  • 1926年和1929年,Wassermann等對前脂肪細胞進行描述。
  • 1955年,Hausberger提出了前脂肪細胞或稱脂肪間充前體細胞的概念,他認為脂肪組織中含有一種類似成纖維細胞樣的貼壁細胞,體積小、分化程度低、比脂肪細胞耐受力對創傷和缺氧更好。
  • 1964年, Rodbell等採用蛋白酶消化和梯度離心法,從脂肪組織中分離得血管基質片段成分(stromal vascular fraction,SVF),對其進行分析發現,含有成纖維細胞,肥大細胞等。
  • 1987年,證實這種「前脂肪細胞」在條件培養基培養時候可以向脂肪細胞轉化。
  • 2001年,Zuk等首次從抽脂術抽取的脂肪組織中分離取得一種具有多向分化潛能的細胞,與骨髓間充質幹細胞形態相似的,將其命名為脂肪幹細胞(adipose-derived stem cells, ADSCs)
  • Yoshimura等人發明了細胞輔助的脂肪移植技術(CLA)。顺利获得增加移植脂肪中血管基質片段(SVF)細胞的濃度,從而提高了移植脂肪的存活率。在2003-2008年,對307例患者實施了CLA手術。結果顯示,患者對移植後皮膚的自然紋理、柔軟度、軟組織填充後的塑形等都很滿意。
  • 2017年,魯峰等顺利获得純物理方法提取SVF-gel,雖然有產量低(<15%)的不足,但未添加外源性膠原酶,提高了臨床應用的安全性。
脂肪幹細胞,因其來源於脂肪組織,可以顺利获得常規的吸脂術中獲取。同時,具有免疫源性低、不涉及倫理問題等優勢,取得了越來越多臨床研究者的青睞。

脂肪細胞的採集位置

 

 

 

2
脂肪幹細胞的作用機制

现在認為,脂肪幹細胞作用機制有兩種:第一,脂肪幹細胞進入人體後,在適宜的成脂微環境下進行分化實現組織修復再生;第二,脂肪幹細胞具有免疫調節作用,其顺利获得與免疫細胞的直接作用或旁分泌的作用,影響免疫細胞的分化和活化,重建機體的免疫平衡。通常兩種機制是協同發揮作用的。


組織修復作用

 

在損傷修復中,脂肪幹細胞不可以分化成脂肪細胞,而且可顺利获得旁分泌作用調節損傷組織周圍的微環境,從而起到促進損傷組織愈的合作用。
  • 補充脂肪細胞
移植後,脂肪幹細胞分化為體積較大的成熟脂肪細胞,補充損傷壞死的脂肪細胞,是保障移植後長期療效的關鍵。因此,可以作為填充物或者混合脂肪組織用於乳房重建、隆胸、面部年輕化或者增生性瘢痕的治療。有研究顯示,如果將脂肪幹細胞和脂肪組織混合後填充,可以提高脂肪組織移植的存活率。單純的脂肪移植沒有脂肪幹細胞介導的細胞內外環境,容易出現脂肪顆粒吸收、液化、感染等併發症。脂肪幹細胞可增加了移植物的自我修復和減少脂肪吸收。
  • 改善移植物血供
建立新的血供是脂肪移植成功的關鍵。有研究表明,脂肪幹細胞在一定的微環境中,可促進血管內皮細胞增殖。在低氧條件下,脂肪幹細胞分泌更豐富的細胞因子,可促進血管生長、抑制細胞凋亡、抗缺血、抗炎修復的作用。

免疫調控作用

 

對於一些免疫性疾病,比如如系統性紅斑狼瘡、銀屑病、風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸病(克羅恩病和潰瘍性結腸炎)等,脂肪幹細胞可以顺利获得調節T細胞的表達以及分泌細胞因子,如IDO1、IL-10、IL-6等在治療中發揮重要作用。

 

此外,脂肪幹細胞顺利获得旁分泌作用也可調節免疫微環境,這也是促進組織修復的一個重要因素。

 

3
脂肪幹細胞的臨床研究
全世界針對脂肪幹細胞的臨床研究方興未艾,截至2021年6月,以關鍵詞「 adipose  stem cells(包含 adipose derived stem cells)」檢索,在ClinicalTrials.gov 網站上註冊的脂肪幹細胞臨床研究項目已達428項,排名前三的地區分別是美國、歐洲和東亞。

脂肪幹細胞的全球臨床試驗

现在,已有三種脂肪幹細胞產品在國外被批准應用,分別是2012年在韓國上市的Cuepistem和2018年在歐盟上市的Alofisel,針對克羅恩病合併複雜性肛瘺,前者細胞來自自體,後者來自異體;AstroStem於2018年在日本福岡三一診所批准商業化使用,適應證是阿爾茲海默症。

細胞藥物:Cuepistem

 

2012年1月,韓國食品藥品監督管理局(KFDA)批准Cuepistem用於治療複雜性克羅恩病並發肛瘺,這是KFDA批准上市的首個脂肪幹細胞藥物。

臨床數據顯示,患者早期接受Cuepistem治療,可延遲或不需要進行複雜肛瘺治療手術。顺利获得麻醉狀態下縫合患者瘺管後,直接將細胞(Cuepistem)均勻注射到瘺管中,以達到治療目的。

細胞藥物:Alofisel

2018年03月,武田製藥(Takeda)與TiGenix公司聯合宣佈,歐盟委員會(EC)批准Alofisel(即Cx601),用於成人克羅恩病患者複雜肛瘺的治療,這使Alofisel成為歐洲市場首個取得集中上市許可批准的異體幹細胞療法。

Alofisel是一種局部給藥的異體擴增脂肪幹細胞(eASCs)療法,美國FDA於2017年10月授予了Alofisel治療CD患者CPF的孤兒藥地位。
據國家藥品審評中心的信息,2018年6月至今,國內共有2款脂肪間充質祖細胞新藥註冊申報獲受理召开臨床試驗,適應症均為膝骨關節炎

 

 

4

脂肪幹細胞未來應用的思考

 

無細胞療法

 

幹細胞臨床應用面臨許多挑戰,穩定性是一個重要因素。因為干/祖細胞經長時間體外培養容易發生變異,可能增加促瘤和免疫原性的風險。避免這些安全性問題,同時又要保留細胞治療的優勢,一種可行方法是使用分泌組(註:分泌組包含外囊泡和其他可溶性細胞因子來代替細胞進行應用。越來越多的證據表明,成體幹細胞的組織再生修復能力主要是由於它們的旁分泌活性介導的,這種旁分泌活性是依賴於各種分泌物進行的

 

因此,可以運用幹細胞分泌組對疾病進行治療,比如燒傷燙傷,銀屑病、系統性硬皮症、糖尿病足等。幹細胞分泌組可以避免免疫反應和減少潛在可能的促瘤性風險。但是對於幹細胞分泌組的穩定性和發揮效果的機理,還需要進一步研究。

如何提高治療效果

 

想要提高脂肪幹細胞的治療效果,需要提高幹細胞的歸巢能力,那麼,細胞如何能夠到達受損部位,是第一时间要考慮的問題。
  • 培養時間的考慮
现在條件下,幹細胞長期傳代會導致其乾性減弱或者丟失,會影響臨床治療效果。在體外培養時間越長,細胞發生老化和氧化損傷積累的可能性就越大,細胞的增殖能力和歸巢潛能有所減弱。因此,縮短幹細胞在體外擴增時間,有助於提高其歸巢性,可增強其臨床效果。在沒有完成規模化製備細胞工藝之前,應儘量選擇代數/倍增次數靠前的細胞(在規模化標準化培養的條件下,群體倍增次數才是靠譜的,細胞代數只是一個不太靠譜的說法)
  • 給藥方式的選擇
幹細胞现在常見的給藥方式是靜脈注射,動脈注射,局部注射。最常用的靜脈注射方式存在發生滯留肺部影響效果的可能。因此,針對某些疾病,如果要提高療效,如果儘量將幹細胞「送到」損傷位置進行修復,比如局部注射,腰穿,介入等方法,會提高其歸巢性和發揮更好的里臨床效果。(具體給藥的方式選擇,取決於很多因素,比如適應症)
  • 凍存細胞還是新鮮細胞的選擇
现在使用的細胞有兩種形式:一種是新鮮製備的細胞,一種是冷凍後復甦的細胞。相對於新鮮製備的細胞,冷凍後復甦的細胞很多生物學功能沒有恢復。剛復甦的細胞,歸巢性和存活率都會受到影響,黏附貼壁是移植幹細胞存活、生存和有效的前提。研究發現,在移植前使幹細胞的處於黏附貼壁狀態會有利於移植後的細胞生存和向目標組織的歸巢。因此,新鮮製備的細胞要比剛復甦後的臨床效果要好(但是不利於規模化應用)
  • 移植數量的選擇
移植時間及數量影響其歸巢的效果,細胞培養越早期,移植後歸巢效率越高。如果原代細胞數量足夠,不經過體外培養最好。體外培養時間越短,幹細胞越容易保持乾性,歸巢性會好。然而剛分離出的細胞往往數量稀少,通常要在體外進行大量培養擴增,以增加幹細胞數量。所以,移植時間與細胞數量也是一個矛盾。這意味着,為了獲取足夠數量的脂肪原代細胞,體外擴增的時間就會短一些,也會有助於其發揮其臨床效果。

 

 

註:原文於2020年6月8日發表於「幹細胞者說」,被各大公眾號轉載,現進行補充一些內容。在幹細胞行業日趨規範开展的今天,一些問題值得韦德国际思考。



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