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傷口癒合不良在全世界範圍內是個難以解決的問題，而小細胞外囊泡（sEVs）是治療皮膚傷口癒合障礙的一種可能的解決方案。來自馬來西亞國立大學醫學院的研究人員基於國際細胞外囊泡協會標準2018 （MISEV2018）和國際細胞和基因治療學會（ISCT）MSC識別標準，對現有sEVs用於傷口癒合的研究進行包容性的、無偏見的綜述，並進一步對大量文獻中sEV療效的定量綜合估計進行了meta分析，為sEVs臨床轉化的可能性给予了見解。相關論文以「Efficacy and safety of small extracellular vesicle interventions in wound healing and skin regeneration: A systematic review and meta-analysis of animal studies」為題發表於9月6日的Theranostics雜誌上。

皮膚癒合障礙影響了全球數百萬人的生活。皮膚是身體的第一道防線，當受到傷害時，皮膚會啟動一系列複雜而協調的活動，這些活動由多種信號控制，目的是恢復皮膚的多層結構和陆续在性，恢復皮膚的保護、產熱、內分泌和感覺功能。一般來說，傷口癒合要經過四個不同但又有所重疊的階段：止血（血小板聚集和纖維蛋白凝塊形成）；炎症（炎症細胞的募集）；組織再生（顺利获得細胞增殖、細胞外基質沉積、新血管和附屬物的形成，使皮膚結構恢復）；重塑（新形成組織的成熟）。由於全身或局部原因，這些階段的任何一步中斷都可能導致癒合過程延長或恢復欠佳。由於人口老齡化，傷口癒合不良的流行率急劇上升。深傷口會導致永久性殘疾和疤痕，而燒傷需要長時間住院，費用高，發病率和死亡率高。

现在的皮膚傷口癒合療法不能滿足迫切的臨床需求。常規的清創、感染管理和敷料等標準療法，無法解決癒合障礙發生的病理生理學問題。因此，研究人員非常重視開發具有生物活性的配方。其中，針對特定傷口指徵的單一生物活性因子——如細胞因子和生長因子——引起了研究興趣，其中一些取得了監管组织的批准。然而，複雜的病理生理學問題，包括血管、神經、炎症和代謝損傷，需要更進一步的進行研究。

細胞外囊泡（EVs）在細胞之間水平地傳遞各種功能性物質，如蛋白質、脂質、miRNA、DNA，可能是內源性組織修復的多功能刺激物。每個EV顯示可能靶向受體細胞的表面分子，被認為是顺利获得與靶細胞融合或簡單地與細胞受體結合來傳遞信號，最終導致受體細胞發生表型變化。最近的研究已經認識到EV在疾病發病機制和各種自然生理過程中的作用。經典的EV分類是根據大小、生物成因和生物物理性質劃分的，例如微泡（100-1000nm，從質膜上出芽）、凋亡小體（1-5μm，由凋亡細胞碎片釋放）和外泌體（30-150nm，內體多泡體衍生的納米囊泡）。然而，由於越來越多的人認識到這些類別之間的有重疊，因此首選用EV進行描述。在這篇綜述中，研究人員聚焦於小EV（sEV，30-200 nm） 的亞類，並探討其治療應用。

sEV已被證實能促進組織再生和調節免疫系統，還被用於藥物輸送，並在「囊泡介導的發病機制」中作為治療靶點。EVs在皮膚傷口生理癒合的所有階段中介導信號傳導。血小板和單核細胞來源的EVs調節凝塊的形成，從而起到止血作用。中性粒細胞來源的EV調節炎症。巨噬細胞和內皮祖細胞衍生的EVs 驅動血管生成，肌成纖維細胞衍生的EVs重塑細胞外基質。近年來，sEV在傷口癒合和皮膚再生中的治療潛力的研究數量急劇增加。

由於sEV治療向臨床應用的快速進展，有必要對sEV在皮膚癒合和再生中的益處和副作用的現有臨床前證據進行批判性評估。在這篇綜述中，研究人員對現有證據進行了系統回顧，以評估sEV在動物模型傷口癒合和皮膚再生中的療效和安全性。在Web of Science、Scopus和PubMed中確定了68篇納入標準的研究，嚴格地分析了滿足納入標準的研究的質量，強調方法、報告和遵守相關指南（包括MISEV2018和ISCT標準）。這項系統綜述和meta分析表明，sEV干預促進了糖尿病和非糖尿病動物模型的皮膚再生，並影響了癒合過程的各個方面，而與細胞來源、生產方案和疾病模型無關，EV來源、分離方法、給藥方案和傷口大小在各研究中有所不同。sEV的修飾主要是顺利获得預處理、納米顆粒裝載、遺傳操作和生物材料摻入等方法操縱源細胞來實現的，以增強sEV的治療潛力。儘管沒有報告過副作用，但對潛在不良影響的評估人們關注的很少。由於報告不足，大多數研究的偏倚風險由sycle的ROB工具評估是不確定的，而且對指南的遵守是有限的。綜上所述，sEV療法在傷口癒合和皮膚再生方面具有巨大潛力。但是，由於報告和遵守準則方面普遍缺乏透明度，證據的可再現性和全面評價受到挑戰。為了促進轉化為臨床實踐，需要在研究的所有階段進行方法學的嚴謹性、標準化和風險分析。

參考文獻：

Efficacy and safety of small extracellular vesicle interventions in wound healing and skin regeneration: A systematic review and meta-analysis of animal studies. Theranostics. 2022;12(15):6455-6508.

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