歐洲生命健康產業代表團走進韦德国际生物
2026-07-13
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專注創新性的細胞技術產品與服務
詳情
以下文章來源於幹細胞者說（公眾號）
間充質幹細胞的掃描電鏡圖 Steve Gschmeissner/SPL
「你之所以活着，是因為你不斷地更新各種組織和器官，或讓它們恢復活力。在體內，皮膚、腸道和血液等細胞逐漸成熟，在一段時間內發揮功能，然後過期，被不斷更新的細胞取代，從而更新組織。在每一個發生這種年輕化過程的組織中，都存在一個產生這些分化細胞的來源。這個來源被稱為 『幹細胞』。」
美國生物學家 Arnold Caplan 在他的主頁上這樣寫道
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間充質幹細胞的基本概念
間充質幹細胞是一種來源於各種組織的成體幹細胞，包括骨髓、脂肪、胎盤和臍帶等。2006年，國際細胞治療協會（ISCT）給出了間充質幹細胞定義的最基本定義，也就是間充質幹細胞最低的鑑定標準：MSCs在標準培養條件下，呈貼壁生長；MSCs表達CD105、CD73和CD90，不表達CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19及HLA-DR表面標記；MSCs在體外誘導可以分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞。
製圖來自：成體幹細胞國家地方實驗室
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間充質幹細胞產品的異質性
間充質幹細胞療法在某些疾病上取得了巨大成功，這的確讓業內專家興奮不已。縱觀先前的大量臨床試驗，間充質幹細胞療法還存在一定的臨床局限性。臨床失敗的關鍵在於，其免疫調節和血管再生作用在臨床試驗中具有不可預測性。究其本質，根源在於MSCs是一種活的藥物，其關鍵質量屬性（CQAs）很難界定。
間充質幹細胞產品的CQAs
MSCs產品的常規檢測，除了鑑定、活性、純度、效力、增殖能力、基因組穩定性和微生物實驗等評估外，還應檢測與MSCs治療功能相關的關鍵質量屬性（比如抑制T細胞增殖或IDO表達）。
圖1. 間充質幹細胞的質控體系總覽（步步先生繪製）
如何評價細胞產品的CQAs，這是細胞治療領域面臨的獨特的一個挑戰。傳統的化學藥品，其結構和效力是可以嚴格定義。而MSCs產品則不同，這是一種動態「活的藥物」。
臨床試驗開始前，MSCs標準化產品的治療效力是至關重要的。效力（Potency），FDA給出的定義是 「在適當實驗室方法檢測下或在預期方式管理條件下，顺利获得大量臨床數據取得產品的特殊能力或功能。」 通常，效力用來評價藥物產生特定生理功能的濃度或數量，由強度（strength）和效果（effectiveness）兩個因素組成，即相同強度（一般指濃度）下所取得的效果。
正是因為如此，開發一種針對MSCs產品效力的測定方法非常有必要，準確地將MSCs產品的CQA與它們的治療功能相關聯。现在，用於間充質幹細胞產品效力最廣泛的評價方法是：淋巴細胞增殖抑制試驗。與免疫調節功能的替代標誌物（即IDO表達或TSG-6表達）相比，顯然不如後者被認為更能代表效力，因為它可以直接讀出生物活性。
間充質幹細胞產品的異質性
MSCs是一種異質性細胞群，其基因和蛋白表達譜圖與很多因素有關（諸如供體特徵，組織來源，分離方法，以及體外擴增培養方式）。不同供體、不同組織來源，甚至不同的製備工藝都可能會造成MSCs終產品出現異質性。
下面是MSCs產品異質性造成不同治療效果：
- 針對GVHD適應症，Mesoblast 公司召开的3期臨床試驗（NCT00366145）中，Remestemcel-L是來自1個供體擴增至3-4代的MSCs，以滿足240名受試者的使用需求。臨床試驗結果比較持续，但未能達到主要臨床終點。
- 同樣是針對GVHD適應，法蘭克福大學醫院召开的2期臨床試驗中，使用了來自8個供體混合的1-2代 MSCs，治療26名患者，取得了77%的總緩解率。
為什麼會出現不同的臨床結果?
這是MSCs產品的異質性（供體不同，細胞代次不同，工藝不同）的原因，還是患者疾病個體化差異造成的的原因？需要肯定的是：如果幹細胞採用自動化製備，既可減少製備過程中的人為操作因素，也能降低產品異質性風險。
现在，在製備過程中儘量避免MSCs產品異質性的策略有兩種：
▉ 生物材料
第一種是使用生物材料。在聚乙二醇水凝膠基質上，MSCs的擴增過程可避免細胞表面標誌物和細胞因子表達的降低。3D培養系統也有利於MSCs在擴增過程中維持早期傳代的表型。
▉ 誘導多能幹細胞
▉ 低溫保存和復壯培養
MSCs產品異質性的另一大挑戰，是冷凍保存對MSCs效力存在潛在的不利影響。研究發現，可以通「培養復壯」MSCs的方式來解決。
例如，Alofisel治療肛周瘺管3期臨床試驗的成功，可能就歸功於對解凍後的MSCs採用了「培養復甦」的策略，即在使用解凍的MSCs前進行短暫復甦培養，從解凍到輸注需要至少24小時。這個研究成功表明，冷凍對細胞的不利影響是可逆的。
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如何增強間充質幹細胞的治療效果
如果建立MSCs產品效力的標準化質控方案，則有助於降低臨床失敗的風險。雖然不能完全避免臨床失敗，畢竟MSCs本身也不可治療所有疾病，它不是包治百病的「萬能神藥」。臨床試驗表明，在保證安全性的前提下，MSCs的大劑量輸注可保證某些臨床應用的有效性。
為了最大限度地發揮臨床效力，促進MSCs的「天然屬性」，且獨立於冷凍保存，擴增倍數，供體和組織來源等，韦德国际可顺利获得生物工程解決方案，可增強MSCs的「天然屬性」。
圖2. 如何增強間充質幹細胞的「天然屬性」
A）小分子「預處理」，可促進MSCs免疫調節和再生因子分泌。優點是簡單有效，缺點是作用短，僅持續數小時至數天。
B）顆粒化處理，可維持MSCs免疫抑制很長時間，優點是不挑細胞，缺點是成本貴。
C）基因修飾出來，可顺利获得基因修飾MSCs過表達某些因子，要麼增強其固有功能，要麼過表達其他治療方法，要麼改造成可用於癌症治療的細胞。
D）溶瘤病毒處理，MSCs可屏蔽溶瘤病毒以躲避自身免疫細胞攻擊，並在腫瘤組織中釋放病毒以殺死腫瘤細胞。
小分子預處理
小分子「預處理」，是一種增強MSCs治療效果的簡單策略。其中最著名的就是Brainstorm公司的MSCs產品NurOwn®，其專利培養基（含GDNF、HGF和VEGF等）可誘導細胞分泌高水平神經營養因子（NTF），將MSCs轉化為MSC-NTF細胞，後者可以直接遞送至損傷部位，分泌多種神經營養因子和免疫調控因子，觸發生物學效應，最終減緩或穩定疾病進展。
在II期臨床試驗（NCT02017912）中，漸凍人症患者在接受NurOwn®治療24個月後，病情進展與對照組相比減緩。Brainstorm正在擴大NurOwn®的適應症範圍，招募患者參加硬皮病（NCT03799718）的II期臨床試驗。
載藥顆粒處理
小分子「預處理」雖然有用，但效果僅持續數小時到幾天。因此，一種小分子封裝微粒（MPs）也被用於提高MSCs產品的效力。MP含有生物相容性材料，可以根據其成分、分子量、載藥量和藥物釋放速度，來調控MSCs產品的治療作用。說白了，就是一種緩釋劑。
與經游離的布地奈德（一種腎上腺皮質激素類藥）「預處理」的MSCs相比，載有布地奈德的MP處理MSCs後，在體外顯示出四倍的IDO活性增強。實驗結果是：經IFN-γ刺激後，間充質幹細胞產品對外周血單個核細胞（PBMC）的抑制作用提高了兩倍。
基因改造
除了增強其「天然屬性」，另一種策略是對MSCs進行基因改造，將其改造成生物製劑「生產車間」。為了在MSCs內產生所需的生物製劑，轉導和轉染是最常見的方法。
Suresh等人的一項研究表明，經過基因工程改造的MSCs，顺利获得表達一種具有抗氧化作用的蛋白，在大鼠模型中改善了心肌梗死後的心臟功能。此外，還可以將MSCs改造成攜帶抗腫瘤藥物的載體。MSCs可以避免免疫細胞追殺，利用腫瘤趨化性到達腫瘤部位，達到癌症治療的目的。
溶瘤病毒處理
溶瘤病毒（OVs）處理也是一個策略，可直接裂解腫瘤細胞，或觸發抗腫瘤免疫反應，顺利获得MSCs作為其載體，定位到腫瘤部位，釋放溶瘤病毒發揮作用。如果在MSCs中裝載OVs，則可有效保護OVs免受機體破壞而影響其有效性，有點類似於「特洛伊木馬」。使用MSCs作為OVs載體的一個限制是：MSCs在轉導時僅表現出中等感染力。
基於溶瘤病毒技術聯合MSCs療法臨床試驗（NCT02068794），用於治療復發性卵巢癌。臨床前數據顯示，用OV-MSCs治療SKOV3卵巢癌小鼠後，小鼠壽命明顯長於僅用OVs治療的小鼠。
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文末小結
本期內容，韦德国际簡單介紹了MSCs的最基本標準，新增兩條標準：細胞的組織來源和效力評價。在開始臨床試驗之前，MSCs產品效力的標準化是至關重要的。
然而，不同供體、不同組織來源，甚至不同的工藝製造都可能造成MSCs的異質性，這給臨床結果穩定性製造了不小的挑戰。韦德国际可顺利获得生物工程解決方案（小分子預處理，載藥顆粒處理、基因改造和溶瘤病毒處理），可增強MSCs的治療效果。
如果建立MSCs產品效力的標準化質控方案，則會降低其異質性的影響，有助於降低臨床治療失敗的風險。當然，不同給藥途徑和患者適應症的選擇也是影響MSCs臨床成功的關鍵因素。
主要文獻：後台索取 聯繫微信：shui2900
【韦德国际生物】
北京韦德国际生物科技有限公司由清華大學醫學院杜亞楠教授科研團隊領銜創建，清華大學參股共建。核心技術源於清華大學的科技成果轉化。公司專注於打造原創3D細胞「智造」平台，给予基於3D微載體的細胞規模化定製化擴增工藝整體解決方案。
韦德国际生物核心產品3D TableTrix®微載體（片劑），是自主創新型、首款可用於細胞藥物開發的藥用輔料級微載體。已顺利获得中檢院等相關權威组织的檢驗報告，並取得2項國家藥監局藥用輔料資質（CDE審批登記號：F20210000003、F20200000496）。同時，產品取得美國FDA DMF藥用輔料資質（DMF：35481）。
韦德国际生物的產品與服務，可廣泛應用於基因與細胞治療、細胞外囊泡、疫苗及蛋白產品等生產的上游工藝開發。同時，在再生醫學、類器官與食品科技（細胞培養肉等）領域也具有廣泛應用前景。
公司擁有5000餘平米的研發與轉化平台，其中包括1000餘平的以3D細胞智造及微組織再生醫學治療產品為核心的CDMO服務平台；還擁有4000平米的GMP生產平台，並新建1200L微載體生產線。相關技術已取得100餘項專利成果，30餘篇國際期刊報道。核心技術項目已取得多項國家級立項支持與應用。
間充質幹細胞產品的CQAs
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