以下文章來源於幹細胞者說（公眾號）

撰文：步步先生/南山小仙

來源：幹細胞者說

• 類風濕性關節炎（RA）

• 多發性硬化（MS）

• 系統性紅斑狼瘡（SLE）

• 炎症性腸病（IBD）

• 乾燥綜合徵（（SS）

• 自身免疫性肝病（AIH）

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炎症是抵禦有害物質入侵生命的一種防禦機制。通常，炎症可由創傷、感染、惡劣環境因素和不良生活方式（如吸煙酗酒，長期熬夜）等引發。免疫細胞保護機體，抵抗感染和其他疾病進展過程，並幫助機體損傷組織癒合。當察覺到敵人時，免疫細胞會派出促炎分子形成「即時炎症」，一旦癒合過程發生就消失了，這對修復機體和對抗感染至關重要（此時炎症反應對機體是有利的）。

但當「即時炎症」持續成「慢性炎症」，並影響整個機體，炎症才成為身體真正的"問題"。慢性炎症是自身免疫性疾病的標誌。在自身免疫性疾病中，免疫反應被劫持。正常有序、有限的免疫過程失去控制，變成破壞性的炎症免疫反應。於是，這就開始惡性循環，促進全身性慢性炎症（造成機體免疫系統自我無序的攻擊）。

炎症反應，相當於一個在「幫助」你開車的同時，長期反應過度的后座司機。炎症反應會導致血液流動減少。沒有良好的血液循環，細胞死亡和疤痕開始形成，最終導致組織和器官退化。自身免疫性疾病會破壞關節、腸道、結締組織、內臟、神經和腦細胞。

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那麼，間充質幹細胞（MSCs）會是合格的炎症調控大師嗎?

大約超過7000篇關於MSCs的論文在2018年發表，788項已經完成或正在進行的MSCs臨床研究。自從20世紀70年代Friedenstein等人發現MSCs以來，MSCs就不断是學術界和臨床轉化研究的焦點。

MSCs具有自我更新和多向分化的潛能。由於易分離和易擴增的特點，MSCs成為再生醫學中最常用的細胞。此外，因為具有免疫調節特性，MSCs 療法為自身免疫病、炎症和血液病等疾病给予了一個很有前景的治療手段。

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類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是全球最常見的全身性自身免疫性疾病。其特徵是關節炎症、滑膜增生以及進行性關節損害、軟骨和骨破壞，最終導致殘疾。研究表明RA的發病與機體免疫失衡有關。Th17細胞和Treg細胞的不平衡導致自身免疫反應激活，從而免疫細胞攻擊關節。

利用MSCs的免疫調節功能來重構免疫系統，是當下研究方向。MSCs可顺利获得不同的機制改善RA症狀（例如抑制Th17細胞，減少炎性因子並增加抗炎因子，上調Treg細胞水平等）。

據文獻報道，研究者對9名難治性RA患者靜脈注射1×10*6個自體骨髓間充質幹細胞（BM-MSCs）。結果顯示：BM-MSCs注射後，Th17細胞百分率顯著下降，Treg細胞顯著增加。疾病活動性評分（DAS28-ESR）及評價患者疼痛水平的視覺模擬評分（VAS）均明顯降低。這些數據表明，間充質幹細胞對改善難治性RA有一定效果。

▉  多發性硬化（MS）

多發性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是最常見的一種中樞神經脫髓鞘疾病，屬於慢性自身免疫性疾病。现在，患病機制尚不清楚，一般認為反應性T細胞在自身反應性抗原的刺激下，造成中樞神經系統脫髓鞘和進行性神經變性。现在，藥物治療（激素或免疫調節劑）有助於減緩疾病進展，但副作用嚴重，且不能逆轉。

據文獻報道，在一項48名受試者的臨床試驗中，隨機分三組：鞘內給藥、靜脈給藥和空白對照，分別接受單次BM-MSCs輸注和假注射對照。結果顯示，接受單次BM-MSCs注射治療的患者病情得到顯著改善，在功能系統評分和影像學評估上也有明顯緩解。同時，鞘內注射比靜脈注射改善程度更大。

▉  系統性紅斑狼瘡（SLE）

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種好發於育齡期女性的自身免疫病，以累及多臟器、產生自身抗體和免疫複合物為特徵。其發病機制複雜，包括遺傳及環境等諸多因素共同致病。现在我國SLE發病率為（20-70）/10萬，患病人數超過100萬，且呈逐年增長趨勢。

现在全球已經有1500多例SLE患者接受了MSCs治療，其中大部分患者接受的是異體MSCs移植。療效方面，異體MSCs治療1年後60.5%的患者取得完全緩解，尿蛋白（24h）、不列顛群島狼瘡評估組評分（BILAG）明顯下降；治療4年後50%的患者仍取得臨床緩解，4年生存率為94%，總復發率僅為23%。此外，對於重症難治性SLE，有效率達60%，使重症難治性SLE患者5年病死率從原來的35%-45%下降至16% 。

安全性方面，患者對MSCs移植治療的耐受性良好，少數患者會出現發熱、出汗、心悸、面部潮紅等一過性輸液反應，未見嚴重不良反應，無移植相關死亡。在一項回顧性研究中，納入了404名接受異體MSCs移植的自身免疫病患者，其中SLE患者為178名，佔44.1% 。所有患者的平均隨訪時間為 43.4 ± 25.9 個月，結果表明，異體MSCs輸注對於SLE等自身免疫性疾病患者來說是一種安全的治療方法。這些患者的不良事件發生率，無論是感染還是惡性腫瘤，都處於可控範圍。

▉  炎症性腸病（IBD）

炎症性腸病（Inflammation Bowel Disease，IBD）是一種慢性胃腸道自身免疫性疾病，主要是由遺傳易感宿主對病原體的不適當和持續的免疫反應引起的。間充質幹細胞免疫原性低，可趨向到活動性炎症部位進行免疫調節和促進組織再生。因此，間充質幹細胞有望成為重塑IBD腸道穩態的新手段。

在一項隨機對照臨床試驗中，納入82名CD患者，其中41名患者接受了臍帶間充質幹細胞（UC-MSC）靜脈注射，每周一次，共4次，其餘41名為對照組接受常規治療。隨訪12個月後發現，接受臍帶間充質幹細胞治療的患者可以顯著改善CD症狀，並不會發生嚴重不良反應。

克羅恩病是炎症性腸病的一種。现在，已有間充質幹細胞藥物Alofisel®在歐盟（2018年獲批上市）、日本（2021年獲批上市）等獲批上市用於治療非活動期或輕度活動期的克羅恩病相關的複雜肛周瘺管。Alofisel®是一款人同種異體脂肪間充質幹細胞產品。武田製藥公佈真實世界分析結果，證實了Alofisel治療的長期效果以及安全性：大部分受試者外部開口均可閉合，不會出現閉口裂開的情況；受試者在治療期間沒有異位組織形成，也沒有死亡的報告

▉  乾燥綜合徵（SS）

我國約有1000萬左右的乾燥綜合徵患者，女性患者約是男性患者的9倍。該病常見的發病年齡在45歲到55歲。在我國，乾燥綜合徵是僅次於類風濕性關節炎的第二大結締組織病。

有報道對24名乾燥綜合徵患者(11例唾液腺受損，13例存在多器官受累)靜脈注射UC-MSCs，該研究結果顯示，UC-MSCs移植顯着地緩解了患者的乾燥綜合徵症狀，極大程度地降低了乾燥綜合徵疾病活動指數(Sjogren’s syndromedisease activity index，SSDAI)和VAS評分（視覺模擬評分法，visual analogue scale），並且未觀察到與之相關的副作用。這項研究證實，MSCs的治療作用是顺利获得其免疫調節活性，調節CD4+T細胞、促進Treg和輔助型T細胞2(Th2)發育以及抑制Th17和濾泡輔助T細胞(Tfh)的炎症反應。報道提示：MSCs移植可以顯著增加乾燥綜合徵患者的唾液流率，改善臨床症狀，並抑制炎症反應，當然，不是所有原發性乾燥綜合徵患者都適合採用間充質幹細胞治療，通常需要對病情進行適當的評估，才能作出正確的判斷。

▉  自身免疫性肝病（AIH）

自身免疫性肝病(AILD)是一類由自身免疫反應異常導致肝細胞和/或膽管上皮細胞損傷的慢性肝膽系統炎性疾病，其臨床表現按照其病理學和發病機制可以分為三類：自身免疫性肝炎(AIH)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)和原發性硬化性膽管炎(PSC)[1-4]。這三種AILD臨床表現多樣，其中疲勞、食欲不振、肝臟不適和鞏膜黃染比較常見，並導致血液檢查中肝功能指標異常。此外，與自身免疫性疾病最突出的特徵一致，AILD患者會產生自身抗體。

AIH在女性發病率較高，組織學表現為高IgG、高自身抗體、界面性肝炎等，现在來看AIH的臨床試驗召开較少，其中一項適應性、多中心、Ⅱa期、多疾病臨床試驗(NCT02997878)正在進行，該試驗由英國伯明翰大學發起，以探究單次輸注人臍帶血來源的MSC治療PSC和AIH患者的安全性和藥物活性，但是最終臨床試驗結果尚未發佈。

PBC已有2項完成的臨床試驗。2011年，由臍帶來源的間充質幹細胞(UC-MSC)是否以及如何改善PBC患者病情的臨床試驗(NCT01662973)召开。2013年發佈試驗結果：研究納入7例對UDCA治療反應不佳的PBC患者，每4周給予3次靜脈輸注（0.5×10的6次方/kg），隨訪48周。試驗結果顯示大多數患者經UC-MSC治療後，疲勞、瘙癢等症狀明顯緩解。與基線相比，隨訪結束時ALP和GGT水平顯著降低，梅奧風險評分在治療和隨訪期間保持穩定，並且UC-MSC治療未見明顯副作用。

2014年的一項臨床試驗評估了異基因骨髓來源的MSC移植(BM-MSCT)治療UDCA耐藥的PBC患者的安全性和有效性，10例入組患者均被允許同時繼續之前的UDCA治療。在MSC輸注後1、3、6、12個月進行隨訪評估。隨訪結束後，未觀察到與移植相關的副作用，BM-MSCT後患者的生活質量得到改善。BM-MSC輸注後血清ALT、AST、GGT和IgM水平較基線顯著降低。外周淋巴細胞亞群中CD8+T淋巴細胞比例降低，CD4+CD25+Foxp3+T淋巴細胞比例增加，血清IL-10水平升高。值得注意的是，BM-MSC治療後3~6個月取得最佳治療效果，並可維持12個月。結論是異基因BM-MSC治療UDCA耐藥的PBC患者是安全有效的。

PSC是一種罕見疾病，在普通人群中患病率為6/10萬~16/10萬人，其特點是損傷肝內和肝外的大膽管，導致膽道狹窄和擴張，是一種涉及肝內和肝外膽管的炎性纖維化疾病，最終導致膽汁性肝硬化和門靜脈高壓。现在尚無有效的治療方法。在嚴格的標準下，肝移植是合併終末期肝病(肝細胞癌或膽管癌)PSC患者的一種選擇，肝移植術後10年復發的風險約為20%。但现在沒有看到間充質幹細胞治療PSC的臨床試驗數據。

幹細胞技術讓傳統醫療手段無效的患者重新燃起希望，但幹細胞治療也猶如開啟了「潘多拉魔盒」，人們充滿了好奇、期待和恐懼。

隨着MSCs臨床研究的飛速增長，韦德国际對MSCs基礎知識的認識不足逐漸凸顯出來，這限制了對其生物學功能的全面分析。

2018年，國際頂級學術期刊《自然》有這麼一篇評論「Clear up this stem-cell mess（清理幹細胞的混亂）」，Douglas Sipp等人指出：間充質幹細胞給大眾造成了一種萬所不能的萬金油印象，加上一些媒體的肆意吹捧，間充質幹細胞變成一種「有魔力的、人人都能接受的神藥」，成為商家向公眾進行「幹細胞干預」的首選細胞類型。

雖然臨床前研究顯示，MSCs能夠促進功能恢復，但大多數臨床研究仍處於早期階段。到现在為止，在全球範圍內只有少數MSCs治療的商業產品取得了監管组织的批准。

間充質幹細胞是一種「百變」細胞群，具有各種功能和顯著的治療潛力。然而，在「維護小組」被派往大規模修復受損組織之前，科學家們需要更好地弄清楚這些工作人員所擁有的工具。

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