以下文章來源於幹細胞者說（公眾號）

1. 我有個客戶被人拉去幹細胞打足三里等各個穴位，說這樣效果很好，我很想知道现在幹細胞有沒有這樣的治療方式？

2. 我想知道鼻腔滴入人源千細胞治療各種疾病的方式做得多不多？

小仙云：

1.間充質幹細胞給藥方式有很多，但無論什麼方式都得遵循幹細胞的生物學特性，在保證安全性的同時更好的發揮幹細胞的作用，因此臨床研究和臨床試驗的設計都是為了保證進入臨床的每一份細胞製品都能達到最佳效果。因此，科學安全的選擇給藥方式是非常重要的。

2.现在在所有幹細胞臨床研究和臨床試驗方案設計中還沒有看到和中醫穴位結合治療的給藥方式。

3.鼻腔滴入人源千細胞的給藥方式只有一個臨床研究方案（同濟大學附屬同濟醫院在2020年4月-2020年9月招募病人），主要針對帕金森疾病的，方式是在腔鏡下經上鼻道將人神經幹細胞（結合了塑形劑）滴入嗅粘膜區，目的是能夠進入腦部發揮神經幹細胞效果，现在治療案例未公佈，安全性及療效不詳。

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正如活細胞的效力需要體外評估一樣，間充質幹細胞的給藥方式同樣也會影響其進入體內後的行為（包括藥代動力學和生物學特性）。

具體來講，注射點部位、注射器、載體材料和緩衝液等因素都會影響細胞的給藥效果。不同的注射部位可能導致細胞注射液回流的變化，注射器（針頭的大小/形狀）可能導致細胞注射液剪切速率和剪切應力的變化，而這些變化都會影響射細胞的活力。

幹細胞现在常見的給藥方式是循環系統給藥（靜脈注射，動脈注射），局部注射。局部給藥比較複雜，包括鞘內注射（常見於神經系統病變），局部注射（關節腔內注射，椎間盤，心肌注射，肌內注射，氣管注射）；結合生物材料或基質（燒傷燙傷，膝關節炎，子宮內膜損傷，椎間盤等等）。

在幹細胞臨床中，無論是局部給藥，還是循環系統給藥，都面臨着各種臨床挑戰。

然而，局部給藥並不適合所有的適應症，因為局部給藥可能造成新的創傷或嚴重併發症。這時候，臨床治療會考慮選擇循環系統給藥。循環系統給藥分為靜脈給藥和動脈給藥。靜脈輸注由於操作簡便、侵襲性小、可重複性強，因此臨床治療中較為常見。但比起局部給藥，使用循環系統給藥的間充質幹細胞，由於靶點距離較遠，歸巢性往往不足，從而影響治療效果。

採用循環系統給藥方輸注間充質幹細胞，有兩個主要挑戰：立即經血液介導的炎症反應（IBMIR）及細胞留存時間不足。

至少在一定程度上, 大量細胞輸注產生的微血栓、即時血液介導的炎症反應（instantblood-mediated inflammatory reaction，IBMIR）等不良反應的出現與輸注間充質幹細胞的特性、數量以及病人的個體情況有關。間充質幹細胞表面上的促凝劑（如組織因子<tissue factor, TF>）的濃度升高，是IBMIR發生的誘因，會影響細胞定植，存活時間和治療功效。一個案例中，兩名患有腎移植和慢性腎病的患者，經靜脈內注射UC-MSCs觸發了血栓形成，這個要值得注意。

另外，組織來源不同、供體來源不同和倍增次數不同的間充質幹細胞產品，對組織因子（TF）的表達和IBMIR嚴重程度有很大影響。除引發凝血外，間充質幹細胞與人血清接觸後的IBMIR已被證明可以激活所有三種經典途徑，替代途徑和凝集素途徑的補體。因此，採用循環系統給藥，間充質幹細胞治療的臨床安全性取決於IBMIR的最佳控制。

採用循環系統給藥時，關鍵因素是保持足夠長的時間，需要克服從輸注點到病灶路上的「九九八十一難」，方能將間充質幹細胞遞送到受損組織。然而，眾所周知的是，顺利获得靜脈輸注的間充質幹細胞大部分都會快速集中（24小時內）到肺毛細血管，而後被單核-巨噬細胞吞噬，造成間充質幹細胞的體內循環及歸巢時間嚴重不足，同樣影響着臨床療效。

經循環系統給藥的間充質幹細胞常常無法到達目標組織，從而使其不足以將治療細胞輸送到患病部位。

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圖1. 如何提高間充質幹細胞給藥方式的效率

微囊化是將間充質幹細胞封裝在直徑30-50μm的微粒水凝膠內，既不干擾間充質幹細胞的旁分泌作用，又可顯著增加其在體內的留存時間。有趣的是，微凝膠內的細胞數量可能是控制間充質幹細胞留存時間的重要因素。

微凝膠

研究表明，多細胞微凝膠的半衰期大於50小時，單細胞微凝膠半衰期約20小時，未經修飾的間充質幹細胞半衰期則小於2小時。單細胞微凝膠的優勢是能減少纖維化囊形成，增加表面積體積比，有利於間充質幹細胞發揮旁分泌作用。而多細胞微凝膠的優勢是膠原蛋白I水平更高，氧張力更低，更能延長間充質幹細胞留存時間。

上調間充質幹細胞配體，可強化間充質幹細胞與炎症部位內皮細胞或趨化因子之間的相互作用，從而改善間充質幹細胞歸巢。例如在大鼠腦缺血模型中發現，用丙戊酸和鋰可以誘導間充質幹細胞的CXCR4和MMP-9上調，增加間充質幹細胞歸巢，改善功能恢復並縮小腦梗塞體積。

顺利获得磁靶向技術可將經磁性標記的間充質幹細胞引導到靶組織，大大提高間充質幹細胞歸巢的數量。氧化鐵標記的間充質幹細胞在大鼠模型中靜脈輸注後，顯示出在視網膜歸巢率增加了10倍，與非磁性間充質幹細胞相比，注射後1周，磁性間充質幹細胞更好地穿透了內部和外部視網膜。

磁靶向

整體而言，改善細胞留存時間和歸巢能力的給藥方式，现在大多處於臨床前研究階段，少部分進入臨床試驗階段。這些策略可以解決間充質幹細胞細胞留存時間和歸巢到病灶部位的挑戰，有助於改善各種疾病的臨床結果。

小黑板：有時候並不是幹細胞治療無效，有可能是給藥方式的選擇出現了問題。

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