小仙是2014年開始接觸CAR這項技術的，當時是為了實現一位新加坡國立大學教授（暫時不提具體名字）的CAR-NK技術在國內的臨床研究而開始接觸CAR，那時候的小仙覺得這個技術特別的神秘和高深，但不過短短10年，已經开展到萬物皆可CAR的狀態了，進入IND的CAR-T產品這一篇就暫不統計了，國內正銷售的CAR產品都已有5個，雖然價格昂貴，但獲批速度也是讓人敬佩的。

小仙云：雖然合源生物的CAR-T低於100萬元（99.9萬元），據說還能顺利获得醫保報銷一部分（估計還有一大堆不可報銷條件限制），但自費部分還是足以讓大部分患者望而卻步。只能樂觀的預計，隨着技術的开展，成本最終會降低到讓大部分血液腫瘤患者能受益。

風雲二：FDA調查已上市CAR-T出現T細胞惡性腫瘤的嚴重風險

溫故而知新：CAR-T細胞療法的挑戰

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  細胞毒性問題  

與CAR-T細胞治療相關的兩個標誌性臨床毒性是細胞因子釋放綜合徵（CRS）和神經毒性。在識別腫瘤抗原後，CAR-T 細胞激活的抗腫瘤反應導致先天免疫細胞的激活，進而導致巨噬細胞中的炎症激活迴路放大從而釋放IL-1和 IL-6，且神經毒性也與腦脊液中高水平的促炎細胞因子（IL-6、IL-8、CCL2和CXCL10）相關。在炎症反應的各個階段進行治療干預，可以減輕神經毒性和CRS，现在，針對 GM-CSF（lenzilumab）、IL-6 受體（tocilizumab）和 IL-1 受體（anakinra）的治療已在臨床上應用。

 CAR T 細胞相關的神經毒性

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  耐藥問題   

第一，CAR-T治療後復發的常見機制之一是腫瘤細胞上的抗原密度降低或丟失。防止抗原逃逸最直接的方法就是，開發針對其他抗原的CAR，並進行串聯使用。另一種方法是增加靶細胞的抗原表達，比如利用 γ-分泌酶抑制劑來抑制B細胞成熟抗原 (BCMA) 的分解從而增加骨髓瘤細胞上BCMA表達。

第二，CAR-T 細胞衰竭也會導致耐藥，引起腫瘤復發。缺乏死亡受體分子的腫瘤細胞對CAR-T細胞的長時間刺激易導致T細胞衰竭。现在，免疫檢查點阻斷在克服T細胞衰竭中的作用已被應用於CAR-T細胞，已有許多正在進行的臨床試驗證明了CAR-T細胞聯合免疫檢查點阻斷（靶向PD-1或PD-L1）的療效。

第三，抑制性腫瘤微環境 (TME) 也可能產生對CAR-T細胞治療的耐藥性。在TME中增強CAR-T細胞的運輸以及限制抗炎細胞因子和細胞抑制作用的創新方法也正在開發中。比如顺利获得分泌促炎因子（如IL-7）和趨化因子（如CCL19）可增加T細胞向實體腫瘤組織的浸潤，在CAR中表達TGF-β受體，可以減少TGF-β對T細胞活性的抑制等。

 1 

  靶點選擇問題  

選擇合適的抗原靶點，是CAR-T細胞免疫治療一個重要挑戰，新靶點的探索為CAR-T的設計和選擇给予了更多可能。比如多發性骨髓瘤的主要靶點是BCMA。然而，BCMA靶向的CAR-T細胞治療後也會出現BCMA陰性復發。近期兩個研究小組提出，靶向其他在多發性骨髓瘤細胞上表達的分子——跨膜激活劑及鈣調親環素配體相互作用分子（TACI）和G蛋白偶聯受體（GPRC5D）可作為CAR-T治療的新靶點；此外，以間皮素為靶點的CAR-T療法近年來被廣泛應用於胰腺癌、肺癌和卵巢癌等多種疾病，B7-H3靶向的CAR-T療法在體外和體內實驗中都有良好的療效，也是一個有希望的新靶點。

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  T細胞亞群選擇問題  

现在的生產工藝，通常使用來自患者的一群功能不同的異質性T細胞。然而，有實驗表明某些T細胞亞群可能比更有效，比如γδT細胞给予第一道更快速的防禦線，CD26highCAR-T細胞能分泌更多的細胞因子水平，中央記憶T細胞更具持久性等等，因此，優選T細胞類型也是CAR-T療法的創新方向。

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  其他細胞選擇問題  

近年來，同種異體CAR-T細胞療法也備受追捧，但是由於CAR-T療法依賴嚴格的HLA匹配，會引起嚴重的GVHD，需要進行供者MHC等基因敲除，使得同種異體CAR-T細胞的开展受到限制。相比之下，NK細胞不需要嚴格的HLA匹配，沒有引起GVHD的潛力，且由於其固有的抗腫瘤活性，不断被作為同種異體基因產品開發的基礎；CAR-巨噬細胞 (CAR-M) 也能交叉遞呈抗原並激活T細胞，用CAR-M治療小鼠肺轉移和腹腔注射異種移植模型有效降低了腫瘤負荷；此外，CAR-Treg細胞也可用於預防同種異體的移植排斥反應。