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本周hzangs在最新文獻中選取了11篇分享給大家，第1篇文章介紹了一種基於細胞外囊泡EGFR異構體D的鱗狀細胞癌聯合治療策略；第2篇文章介紹了吞噬了菌體的巨噬細胞釋放細胞外囊泡誘導壞死性凋亡；第3篇文章介紹了羊水幹細胞來源囊泡可以促進胎兒肺成熟；第7篇文章介紹了含有線粒體的細胞外囊泡用於缺血性中風的治療；第8篇文章綜述了細胞外囊泡蛋白用於腫瘤診斷。

1.Therapeutic application of extracellular vesicular EGFR isoform D as a co-drug to target squamous cell cancers with tyrosine kinase inhibitors.

細胞外囊泡 EGFR 異構體 D 作為輔助藥物與酪氨酸激酶抑制劑一起用於治療鱗狀細胞癌。

[Dev Cell] PMID: 39089249

摘要：使用酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 靶向野生型表皮生長因子受體 (EGFR) 從未在頭頸部鱗狀細胞癌等癌症中取得其所謂的成功，這些癌症在很大程度上依賴於 EGFR。韦德国际之前曾表明，對 TKI 有特殊反應的患者具有遺傳畸變，導致 EGFR 剪接變體異構體 D (IsoD) 過度表達。IsoD 缺乏完整的跨膜和激酶結構域，並在 TKI 敏感的患者來源培養物中分泌到細胞外囊泡 (EV) 中。值得注意的是，對 TKI 的極度敏感性可以轉移到 TKI 耐藥性腫瘤細胞中，EV 中的IsoD 蛋白是體外和體內跨多種模型和藥物轉移表型的必要和充分條件。這種藥物反應需要完整的內吞機制、與全長EGFR 結合以及顺利获得內體區室中的 Src 磷酸化發出信號。韦德国际提出了一種治療策略，即使用含有 EGFR IsoD 的 EV 作為輔助藥物，以擴大 TKI 治療對 EGFR 驅動的癌症的使用範圍。

2.Extracellular vesicles from alveolar macrophages harboring phagocytosed methicillin-resistant Staphylococcus aureus induce necroptosis. 

吞噬耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的肺泡巨噬細胞來源細胞外囊泡會誘導壞死性凋亡。

[Cell Rep] PMID: 38985677

摘要：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA) 感染是醫院內和社區取得性肺炎的主要原因，死亡率仍然很高。細胞外囊泡(EV) 作為細胞間通訊的重要介質，對傳染病有重要影響。然而，肺泡巨噬細胞 (AM) 中的 EV 在 MRSA 肺炎中的作用仍不清楚。韦德国际報道 AM 吞噬 MRSA 並在患有MRSA 肺炎的小鼠中釋放更多的 EV。含有吞噬 MRSA 的 AM 中的 EV 表現出顯着的促炎作用並顺利获得遞送腫瘤壞死因子 α (TNF-α) 和miR-146a-5p 誘導壞死性凋亡。從機制上看，這些 EV 中上調的 miR-146a-5p 顺利获得靶向 TNF 受體相關因子 6 (TRAF6) 增強 RIPK1、RIPK3和 MLKL 的磷酸化，從而促進 TNF-α 誘導的壞死性凋亡。TNF-α 拮抗劑和 miR-146a-5p 拮抗劑的組合可有效改善 MRSA 肺炎小鼠的預後。總體而言，韦德国际揭示了 MRSA 感染 AM 中 EV 的促壞死作用，並為預防和治療 MRSA 肺炎给予了有希望的靶點。

3.Fetal hypoplastic lungs have multilineage inflammation that is reversed by amniotic fluid stem cell extracellular vesicle treatment. 

胎兒發育不全肺具有多譜系炎症，可顺利获得羊水幹細胞細胞外囊泡治療逆轉。

[Sci Adv] PMID: 39058789

摘要：產前注射羊水幹細胞的細胞外囊泡 (AFSC-EVs) 可逆轉先天性膈疝 (CDH) 模型中的肺發育不全特徵。然而，哪些肺細胞區室和生物途徑受到 AFSC-EV 療法的影響仍不清楚。在此，韦德国际對用載體或 AFSC-EVs 治療的大鼠胎兒 CDH 肺進行了單核 RNA 測序(snRNA-seq)。韦德国际發現，羊膜內注射的 AFSC-EVs 到達患有 CDH 的大鼠的胎兒肺，在那裏它們促進肺分支形態發生和上皮細胞分化。此外，snRNA-seq顯示大鼠胎兒 CDH 肺具有多譜系炎症特徵和巨噬細胞富集，而AFSC-EV 治療可逆轉這種特徵。顺利获得免疫熒光、流式細胞術和 GW2580 抑制研究證實了 CDH 胎兒大鼠肺中的巨噬細胞富集。此外，韦德国际還驗證了人類胎兒 CDH 肺屍檢樣本中巨噬細胞的富集情況。總之，這項研究增進了人們對肺發育不全發病機制的認識，並進一步證明了 EV 療法對 CDH 胎兒的價值。

4.miR-203 secreted in extracellular vesicles mediates the communication between neural crest and placode cells required for trigeminal ganglia formation. 

分泌在細胞外囊泡中的 miR-203 介導三叉神經節形成所需的神經嵴細胞和斑塊細胞之間的通訊。

[PLoS Biol] PMID: 39038054

摘要：雖然神經嵴細胞和斑塊細胞之間的相互作用對於三叉神經節的正確形成至關重要，但這一過程背後的機制在很大程度上仍未得到明確。本文利用雞胚，展示了微小RNA (miR)-203在融合和凝聚的三叉神經節細胞中被重新激活，而神經嵴細胞的表觀遺傳抑制是神經嵴遷移所必需的。miR-203的過度表達會誘導神經嵴細胞異位融合併增加神經節的大小。顺利获得使用細胞特異性電穿孔進行miR-203海綿化或使用CRISPR/Cas9進行基因組編輯，韦德国际闡明了神經嵴細胞是miR-203在三叉神經節凝聚中的來源，而斑塊細胞是miR-203的作用位點。顺利获得展示細胞間通訊，體外或體內神經嵴中 miR-203 的過度表達抑制了斑塊細胞中 miR 響應傳感器。此外，使用 pHluorin-CD63 載體可視化的神經嵴分泌的細胞外囊泡 (EV) 被整合到斑塊細胞的細胞質中。最後，RT-PCR 分析表明，從凝聚的三叉神經節中分離出的小型 EV 選擇性地裝載了 miR-203。總之，韦德国际的研究結果揭示了 sEV 及其選擇性 microRNA 貨物介導的神經嵴-斑塊通訊在體內對三叉神經節的正確形成起着關鍵作用。

5.Hybrid hair follicle stem cell extracellular vesicles co-delivering finasteride and gold nanoparticles for androgenetic alopecia treatment. 

混合毛囊幹細胞來源細胞外囊泡共同輸送非那雄胺和金納米粒子用於雄激素性脫髮治療。

[J Control Release] PMID: 39089503

摘要：雄激素性脫髮 (AGA) 是一種全球範圍內普遍存在的非致命性疾病。然而，在 AGA 患者中，不同的毛髮生長療法的療效參差不齊。因此，顺利获得毛囊幹細胞 (HFSC) 衍生的細胞外囊泡和脂質體之間的膜融合，構建了一種基於包覆金納米粒子(AuNPs) 和非那雄胺 (Hybrid/Au@Fi) 的混合細胞外囊泡的協同治療納米平台。這些混合囊泡 (HVs) 不僅顺利获得在細胞外囊泡中给予細胞信號來促進毛髮生長，而且還提高了抑制 5α-還原酶的非那雄胺和模擬具有類似光熱效應的低強度激光療法 (LLLT) 的納米尺寸 AuNPs 的儲存穩定性、毛囊保留和藥物包封效率 (EE%)。這些 HV 中非那雄胺的 EE% 達到45.33%。這些細胞外囊泡和非那雄胺的雙重給藥在體外對 HFSC 表現出強烈的協同作用。在 AGA 小鼠模型中，與每日一次 5% 米諾地爾治療相比，每日一次局部使用 Hybrid/Au@Fi（115.07 ± 0.32 nm，-7.50 ±1.68 mV）凝膠可使毛囊 (HF) 更快地從退化期轉變為生長期，增加毛髮再生覆蓋率，並提高再生毛髮的質量。與局部使用米諾地爾相比，顺利获得局部給藥進行 Hybrid/Au@Fi 的多方面協同療法為難治性 AGA 患者给予了一種副作用較小的新選擇。

6.Exosomal TNF-α mediates voltage-gated Na+ channels 1.6 overexpression and contributes to brain-tumor induced neuronal hyperexcitability. 

外泌體 TNF-α 介導電壓門控 Na+ 通道 1.6 過度表達並導致腦腫瘤誘導的神經元興奮性增加。

[J Clin Invest] PMID: 39088270

摘要：患有神經膠質瘤的患者經常會出現癲癇發作，但腦腫瘤相關癲癇 (BTRE) 的病因仍未完全分析。韦德国际顺利获得分析 U87 神經膠質瘤細胞和患者來源的神經膠質瘤細胞釋放的外泌體的影響，研究了 BTRE 的潛在機制。用這些外泌體孵育 24 小時的大鼠海馬神經元表現出自發放電增加，而其靜息膜電位正向偏移 10-15 mV。電壓鉗記錄表明，Na+ 電流的激活向更超極化的電壓偏移 10-15 mV。為了分析誘導過度興奮的因素，韦德国际專注於外泌體細胞因子。Western Blot 和 ELISA 測定表明 TNF-α 存在於神經膠質瘤衍生的外泌體內。值得注意的是，與 TNF-α 一起孵育完全模仿了外泌體誘導的表型，神經元持續放電，而其靜息膜電位正向移動。RT-PCR 表明，外泌體和 TNF-α 均誘導電壓門控 Na 通道 Nav1.6 的過度表達，該通道是一種負責過度興奮的低閾值 Na+ 通道。當神經元與特異性 TNF-α 抑制劑英夫利昔單抗一起預孵育時，外泌體和 TNF-α 誘導的過度興奮顯著降低。韦德国际認為，FDA 批准用於治療類風濕性關節炎的藥物英夫利昔單抗可以改善患有 BTRE 的神經膠質瘤患者的病情。

7.Mitochondria-containing extracellular vesicles from mouse vs. human brain endothelial cells for ischemic stroke therapy. 

含有小鼠和人類腦內皮細胞的線粒體的細胞外囊泡可用於缺血性中風治療。

[J Control Release] PMID: 39084466

摘要：缺血性中風引起的血腦屏障形成腦內皮細胞 (BEC) 線粒體功能障礙會導致中風後長期神經功能障礙。韦德国际之前從一項試點研究中取得了數據，在該研究中，靜脈注射人類 BEC (hBEC) 衍生的含有線粒體的細胞外囊泡 (EV) 在小鼠中腦動脈閉塞 (MCAo) 中風模型中顯示出潛在的療效信號。韦德国际假設從與受體物種同源的供體物種（例如小鼠）中收穫的 EV 可能會提高治療效果，因此，使用小鼠 BEC (mBEC) 衍生的 EV 可能會改善 MCAo 小鼠的中風後結果。韦德国际研究了來自與受體細胞相同物種的 EV（mBEC-EV 和受體 mBEC或 hBEC-EV 和受體 hBEC）與跨物種 EV 和受體細胞（mBEC-EV 和受體 hBEC 或反之亦然）的線粒體轉移的潛在差異。韦德国际的結果表明，雖然 hBEC 和 mBEC-EV 都轉移了 EV 線粒體，但 mBEC-EV 在提高 ATP 水平和顺利获得增加氧消耗率改善受體 mBEC 線粒體功能方面優於 hBEC-EV。與注射載體的 MCAo 小鼠相比，mBEC-EV 顯着減少了腦梗塞體積和神經功能缺損評分。mBEC-EV 在小鼠 MCAo 中風中的卓越治療效果支持繼續使用 mBEC-EV 來優化含線粒體的 EV 在臨床前小鼠模型中的治療潛力。

8. Extracellular vesicles proteins for early cancer diagnosis: From omics to biomarkers. 

用於早期癌症診斷的細胞外囊泡蛋白：從組學到生物標誌物。

[Semin Cancer Biol] PMID: 39074601

摘要：細胞外囊泡 (EV) 是癌症診斷的早期生物標誌物的有希望的來源。它們富含各種分子內容，例如蛋白質、DNA、mRNA、miRNA、脂質和代謝物。EV蛋白已被廣泛研究作為潛在的生物標誌物，因為它們反映了特定的患者狀況。然而，儘管許多標誌物已經顺利获得外部患者隊列和不同的分析方法進行了驗證和確認，但沒有 EV 蛋白標誌物被批准用於診斷用途。本綜述介紹了使用質譜和基於免疫的技術來識別和驗證EV 蛋白生物標誌物的主要策略。韦德国际報告並討論了最近顺利获得 EV 發現癌症生物標誌物的科學研究，強調它們在幾種癌症類型的臨時診斷中具有巨大潛力。最後，顺利获得開發易於使用和高通量的樣品製備試劑盒，介紹了 EV 分離和定量標準化的最新進展——這應該會使蛋白質 EV 生物標誌物更加可靠和易於獲取。這裏報告的數據表明，在蛋白質囊泡標記物成為診斷癌症的重要工具之前仍有幾個挑戰需要解決。

9.Macrophage-derived extracellular vesicles regulate skeletal stem/progenitor Cell lineage fate and bone deterioration in obesity. 

巨噬細胞衍生的細胞外囊泡調節骨骼幹細胞/祖細胞譜系命運和肥胖中的骨質惡化。

[Bioact Mater] PMID: 39072285

摘要：肥胖引起的慢性炎症會加劇多種組織/器官退化和幹細胞功能障礙；然而，對骨骼組織的影響和潛在機制仍不清楚。在這裏，韦德国际表明肥胖會觸發巨噬細胞分泌的細胞外囊泡的 microRNA 譜的變化，導致骨骼幹細胞/祖細胞 (SSPC) 分化為成骨細胞和脂肪細胞，並導致骨質退化。肥胖小鼠的骨髓巨噬細胞(BMM) 分泌的細胞外囊泡 (BMM-EV) 在給瘦小鼠注射後會引起骨質退化（骨量減少、骨微結構退化和脂肪細胞數量增加）。相反，瘦小鼠的 BMM-EV 可使肥胖受體的骨質退化恢復活力。韦德国际進一步篩選了肥胖BMM-EVs中差異表達的microRNA，發現候選miR-140（具有促進脂肪形成的功能）和miR-378a（具有增強成骨形成的功能）顺利获得靶向Pparα-Abca1軸協同決定SSPC成骨和脂肪形成的分化命運。BMM miR-140條件性敲除小鼠對肥胖引起的骨質惡化表現出抵抗力，而SSPCs中miR-140的過表達導致瘦小鼠骨量低和骨髓脂肪沉積。小鼠BMM miR-378a條件性缺失導致肥胖樣骨質惡化。更重要的是，韦德国际使用SSPC特異性靶向適體，顺利获得適體工程化的細胞外囊泡遞送系統將miR-378a-3p過載的BMM-EVs精準遞送至SSPCs，這種方法挽救了肥胖小鼠的骨質惡化。因此，韦德国际的研究揭示了 BMMs 顺利获得將選擇性細胞外囊泡微小 RNA 運送到 SSPC 並控制 SSPC 命運在介導肥胖引起的骨質惡化中發揮的關鍵作用。

10.Exosomal miRNA-26b-5p from PRP suppresses NETs by targeting MMP-8 to promote diabetic wound healing.

PRP 中的外泌體 miRNA-26b-5p 顺利获得靶向 MMP-8 來抑制 NET，從而促進糖尿病傷口癒合。

[J Control Release] PMID: 38909697

摘要：富含血小板的血漿 (PRP) 已被證明可以作為治療糖尿病足潰瘍 (DFU) 的治療方法。然而，现在還不太分析糖尿病環境如何影響 PRP 衍生的外泌體 (PRP-Exos) 及其對中性粒細胞胞外陷阱 (NET) 的潛在影響。本研究旨在研究糖尿病環境對 PRP-Exos 的影響、它們與中性粒細胞的通訊以及對 NET 和傷口癒合的後續影響。顺利获得批量測序和蛋白質印跡，韦德国际證實了 DFU 中 MMP-8 的表達增加。此外，韦德国际發現 miRNA-26b-5p 在 DFU 和 PRP-Exos 之間的通訊中起着重要作用。在韦德国际的實驗中，韦德国际發現 PRP-Exos miR-26b-5p 顺利获得抑制 NET 有效改善了糖尿病傷口癒合。進一步的測試驗證了 miR-26b-5p 顺利获得靶向 MMP-8 對 NET 的抑制作用。體外和體內實驗均表明，PRP-Exos 中的 miRNA-26b-5p 顺利获得靶向 MMP-8 減少中性粒細胞浸潤，從而促進傷口癒合。這項研究確定了 miR-26b-5p 在 DFU 和PRP-Exos 之間的通訊中的重要性，顺利获得靶向 MMP-8 破壞糖尿病傷口中的 NET 形成。這些發現為開發新的治療策略以增強 DFU 患者的傷口癒合给予了寶貴的見解。

11.Healthy Tendon Stem Cell-Derived Exosomes Promote Tendon-To-Bone Healing of Aged Chronic Rotator Cuff Tears by Breaking the Positive-Feedback Cross-Talk between Senescent Tendon Stem Cells and Macrophages through the Modulation of Macrophage Polarization.

健康肌腱幹細胞衍生的外泌體顺利获得調節巨噬細胞極化來打破衰老肌腱幹細胞和巨噬細胞之間的正反饋串擾，促進老年慢性肩袖撕裂的肌腱至骨癒合。

[Small] PMID: 38459643

摘要：肩袖撕裂 (RCT) 手術修復後的再次撕裂率很高，尤其是患有慢性撕裂的老年患者。衰老肌腱幹細胞(s-TSC) 通常存在於老化和慢性撕裂的肩袖肌腱中，與肌腱-骨癒合結果受損密切相關。本研究發現 s-TSC 和巨噬細胞之間存在正反饋串擾。來自 s-STC 的條件培養基 (CM) 可促進巨噬細胞極化，主要朝向 M1 表型，而 M1 表型的 CM 反過來又加速了s-TSC 的進一步衰老。額外的健康肌腱幹細胞衍生的外泌體 (h-TSC-Exos) 可以顺利获得將巨噬細胞極化從 M1 表型偏向 M2 表型來打破這種正反饋串擾，從而減弱 s-TSC 衰老。RNA測序分析顯示，M1或M2巨噬細胞誘導的S-TSC衰老加速或衰減效應與骨形態發生蛋白4信號通路的抑制或激活有關。使用老年慢性肩袖撕裂大鼠模型，發現h-TSC-Exos可以在術後急性期將肌腱-骨界面的微環境從促炎型轉變為抗炎型，改善肌腱-骨癒合結果，這與恢復活力的s-TSC有關。因此，本研究提出了一種改善老年慢性RCT癒合的潛在策略。

今天的整理就到這裏。希望大家可以有所收穫。大家下周見！

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