以下文章來源於新幹細胞者說（公眾號）

其中，間充質幹細胞（MSCs）是能夠自我更新並具有可定向分化的能力的細胞。它還有來源廣泛的特點，從骨髓、肌肉、牙髓、脂肪組織或臍帶等組織中均可取得，是神經再生的理想細胞來源。同時，充分的證據表明，間充質幹細胞顺利获得旁分泌、分化、再生和免疫調節等機制在各種疾病中發揮持续作用。這些因素使MSCs成為疾病治療中新的研究重點。

MSCs治療腦卒中的機制

MSCs可以體外誘導分化成神經元和神經膠質細胞。但是，MSCs缺乏在功能性神經細胞中表達的電壓門控離子通道，無法產生動作電位。因此，直接細胞替代可能不是達到治療效果的主要方法。现在更多研究表明：MSCs的旁分泌作用發揮神經營養作用，直接或間接地提高功能益處。旁分泌信號可能是恢復過程的主要條件。MSCs的修復機制主要包括細胞遷移、血管生成、免疫調節、神經保護和神經迴路重建。

細胞遷移

大多數MSCs試驗都採用靜脈給藥方法。MSCs需要越過血腦屏障才到達目的病灶實現治療的目的。但现在的研究還沒有清楚解釋MSCs穿越血腦屏障的機制和分子途徑。只有研究證明激活PI3K/Akt並抑制Rho/ROCK信號能夠使血腦屏障的緊密連接分解並可以打開MSCs遷移的細胞旁通路。同時，MSCs的遷移通常是顺利获得響應不同的趨化信號來實現的。在梗死區，小膠質細胞和星形膠質細胞在周圍環境中分泌趨化因子，如SDF-1。

血管生成

MSCs輸注可以促進微血管再生，這非常有利於缺血區域的神經元再生和功能恢復。而且MSCs的營養因子（如VEGF）誘導未成熟血管的形成。MSCs分泌的其他生長因子，包括BDNF、IGF-1、GDNF、bFGF、Ang-1和Ang-2，可能有助於增強缺血核心區和邊界區的血管生成（其中Ang-1在新生血管形成中起着重要作用）。

免疫調節

與其他類型的幹細胞相比，MSCs具有介導免疫反應的免疫調節作用。在體外與MSCs共培養後，炎症細胞增殖減少。腦卒中後白細胞聚集在梗死區。強烈的炎症反應導致次級神經細胞凋亡。MSCs移植可以顺利获得抑制細胞毒性T細胞和促進調節性T細胞來調節免疫應答，抑制B細胞抗體的成熟和分泌，減少損傷後的炎症反應。

神經保護

MSCs還可發揮神經保護作用，抑制細胞凋亡，促進內源性修復。間充質幹細胞增加神經營養因子的表達，直接和/或間接達到神經保護作用，如VEGF、GDNF、BDNF、NGF、IGF-1、HGF、EGF和bFGF。BDNF與酪氨酸激酶受體相互作用，促進神經元存活。IL-10作為一種抗炎細胞因子，在臨床前模型中誘導免疫耐受。間充質幹細胞增加IL-10的表達，IL-1可抑制小膠質細胞活化，降低炎性細胞因子（IL-6β、IL-112和TNF-α）的表達，進而減少腦卒中後的神經元變性。

神經迴路重建

MSCs介導的梗死區和邊界區神經迴路重建涉及多種機制，包括神經發生誘導、軸突萌芽和突觸發生增強。內源性神經發生和軸突可塑性可能是MSCs改善缺血性腦卒中後神經功能的基本機。軸突萌發增加了不同大腦區域之間的聯繫，從而重建了神經連接。MSCs可以刺激TGF-β的產生，激活位於海馬和腦室下區的內源性神經幹細胞的增殖。此外，MSCs交聯外周細胞、星形膠質細胞和內皮細胞以修復血腦屏障並建立促進神經發生和神經迴路恢復的微環境。

全球MSCs治療腦卒中的臨床研究及藥物申報情況

全球範圍內的研究人員已經召开了多項間充質幹細胞治療腦卒中臨床研究。截止到2024年8月29日，記錄在http://clinicaltrial.gov中的有34項用間充質幹細胞治療腦卒中的臨床試驗。早在2011年開始的，用同種異體間充質骨髓細胞顺利获得靜脈注射評估對缺血性卒中患者的安全性、耐受性和初步療效的研究已經進入臨床II期（NCT01297413）。該研究中採用不同的劑量進行對比，證明了異體間充質幹細胞治療腦卒中的安全性。對所有受試者中在 6 個月和 12 個月的隨訪中，美國國立衛生院卒中量表（NIH Stroke Scale, NIHSS）、 日常生活活動能力表（Barthel Index，BI） 、簡易精神狀態檢查和老年抑鬱量表（GDS）評分都有所改善。一項Meta分析綜合了來自中文數據庫（包括中國知網、萬方和維普）和英文數據庫（如PubMed、The Cochrane Library和Embase）的臨床對照試驗，截至2021年9月30日，共納入20項隨機對照試驗，涉及1127名缺血性腦卒中患者。分析結果表明，間充質幹細胞移植有助於改善患者的神經功能、運動能力和日常生活自理能力。這些研究已證明MSC對於治療腦卒中是安全有效的。

在我國MSCs治療腦卒中的臨床研究和藥物申報也緊跟國際趨勢，國家醫學研究登記備案平台（未對外開放）備案的幹細胞研究項目中有兩項是用MSCs治療腦卒中的研究，見下表1：

中國間充質幹細胞治療腦卒中臨床研究項目

檢索中國臨床試驗註冊中心（www.chictr.org.cn）上註冊登記的MSCs治療腦卒中時，也有兩項臨床研究，見下圖1：

隨着我國對幹細胞多個利好政策的頒佈，在中國幹細胞藥物申報也進入快速成長期。截止到2024年8月，已經121款幹細胞藥物臨床試驗申請取得受理，在國家藥品監督管理局藥品審評中心（http://www.cde.org.cn/）可查。其中間充質幹細胞治療腦卒中已有三款藥物，詳細表2所示：

此三款藥物的臨床試驗對應在藥物臨床試驗登記與信息公式平台也有註冊（http://www.chinadrugtrials.org.cn/），見下表3：

MSCs治療腦卒中的挑戰

歸巢能力的局限：MSCs在移植後往往難以有效歸巢到受損區域，導致效果不理想；

動力學研究不足的局限：關於幹細胞在體內的生存時間、分化能力及其與宿主細胞相互作用的研究仍然缺乏；

最佳給藥時間的爭議：一些研究推薦在中風的急性期（<48小時）進行移植，而其他研究表明在中風後一個月進行MSCs治療也能導致神經功能恢復；

給藥途徑：研究使用了包括靜脈注射（IV）、動脈注射（IA）和腦內注射（IC）等多種給藥途徑。每種途徑都有其優缺點，選擇一個更簡單、更安全的給藥途徑是一個主要障礙；

來源的選擇：现在尚未確定哪種來源的MSCs最適合中風治療。如使用自體MSCs產品，在短時間擴展足夠的幹細胞，那麼在中風急性期沒法實現；

研究設計的異質性：臨床試驗在設計上存在差異，包括患者數量、細胞劑量和類型、治療時間點以及治療方式的不一致性，這導致了結果的不一致。

標準化問題：现在尚未建立MSC治療中風的標準化操作流程，導致不同研究之間的比較困難。

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