以下文章來源於幹細胞者說（公眾號）

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在解答這個問題前，韦德国际需要分析衰老的本質與特徵，方能想到應對策略衰老機制或特徵可分為三類：分子水平(基因組不穩定、端粒功能障礙、表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、自噬受損、線粒體功能障礙)、細胞水平(細胞衰老、幹細胞衰竭和細胞間通訊改變)和系統水平的改變(營養感知失調)。

分子變化如端粒縮短和損傷、DNA損傷和修復受限將導致導致細胞功能被影響，細胞逐漸失去再生能力；而自由基和氧化應激累積會損害細胞內的蛋白質、脂質和核酸，加速細胞老化進程，導致細胞衰老，幹細胞耗竭，細胞間通訊改變等細胞層面變化，而衰老細胞會分泌一些因子誘導正常細胞衰老，這些變化最終會影響整個系統的組織和器官功能，如大腦營養感知失調等，進而影響系統生理功能，而營養感知失調反過來會損害細胞的能量狀態，導致細胞衰老。總而言之，在分子、細胞和系統水平上，遺傳、表觀遺傳和環境調節因素顺利获得複雜的分子機制相輔相成共同促進機體衰老（經典綜述：衰老的十二大特徵）。

不難理解，隨着年齡增長而發生變化的分子事件將會導致細胞衰老，然後出現機體功能衰退，進而反過來引起分子水平變化導致細胞衰老，形成一種正反饋機制。

由此可見，細胞衰老在機體衰老中起着關鍵作用。細胞衰老（cellular senescence）是指細胞在時間推移中逐漸失去增殖和分化能力以及生理功能的過程。科學界普遍認為細胞衰老對維持正常組織穩態以及病理狀況具有重大影響，促進了衰老及與衰老相關疾病的發生。

由於幹細胞的再生及分化能力，可源源不斷的產生正常細胞，因此幹細胞技術用於抗衰老領域是熱點之一。

以幹細胞為目標治療衰老是否合理

衰老組織存在衰老乾細胞並影響機體功能

在許多組織中，維持組織穩態和對損傷的再生反應取決於組織特異性幹細胞，這些長壽細胞具有自我更新和分化產生成熟子代的能力。組織中的幹細胞通常表現出組織特異性分化模式，它們平衡靜止與增殖活性的能力似乎對它們的生存和維持適當的生理和再生反應至關重要。

幹細胞在體內的終身存在使它們特別容易受到細胞損傷的積累，最終可能導致細胞死亡、衰老或喪失再生功能。事實上，許多組織中的幹細胞在衰老過程中發生了深刻的變化，表現為對組織損傷反應的減弱、增殖活動的失調和功能能力的下降。例如，隨着年齡增長，腦室下區和海馬區的神經幹細胞和神經元的數量減少。老年造血幹細胞產生較少的淋巴細胞，更傾向於髓系細胞。在肌肉中，老年肌肉乾細胞的動力學更加緩慢。這些數據共同證實了在衰老過程中向後代的異常轉變。這些變化導致老年生物體中細胞更新和組織再生的效率降低。

衰老乾細胞的出現可能加劇機體衰老

有研究發現衰老乾細胞也可能加劇機體衰老。例如，發表在Aging Cell的一篇文章指出將老年脂肪來源的間充質幹細胞（ADSCs）移植到老年小鼠腹腔會導致衰老跡象增加。

將來自幼年或老年供體的ADSCs分別移植到20個月齡的C57BL/6雄性小鼠中。移植後4至6周，顺利获得測試最大步行速度（RotaRod）、握力、身體耐力（懸掛試驗、跑步機）、每日活動量、食物攝入量和體重變化來評估受體整體身體功能。結果顯示，與接受幼年供體ADSCs移植的小鼠相比，接受老年供體ADSCs移植的小鼠在步行速度、握力、耐力和日常活動方面明顯受損.

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運用幹細胞技術改善衰老的可能機理

现在以幹細胞為基礎的療法存在兩種策略，即激活組織內的內源性幹細胞以及幹細胞及衍生細胞的移植。

1）激活內源性幹細胞

一些干預措施能夠延緩幹細胞老化進程，甚至逆轉年齡相關變化，使幹細胞恢復年輕時的分子和功能特徵。這種有助於重拾年輕特性的再生干預措施，可以顺利获得調節幹細胞環境或直接影響幹細胞狀態，讓老化的幹細胞回復年輕狀態。

據報道，四種干預措施顺利获得系統信號傳導影響衰老乾細胞功能：異年齡異體血液循環（heterochronic parabiosis，即將年輕個體的血液輸送給年老個體）、運動、飲食限制與藥物治療以及重編程。

這四種措施顺利获得神經幹細胞數目、改善造血幹細胞和肌肉乾細胞功能、提高這些幹細胞的再生能力對機體大腦、血液、肌肉、其他器官等層面對抗衰老。

2）外源性移植幹細胞

激活內源幹細胞功能可能需要較長時間才能顯現明顯效果，並可能受年齡、健康等因素的影響。因此，外源性移植幹細胞成為研究熱點之一。

幹細胞移植不僅可以快速填補受損組織，還能有針對性地修復受影響部位，為患者给予更直接、顯著的療效。

近年來，已有多項臨床試驗旨在評估間充質幹細胞干預減緩或逆轉正常衰老過程（衰老症狀）的療效。

摘自Garay R. P. (2023).

間充質幹細胞技術现在主要用於兩種衰老症狀的開發：身體虛弱和面部皮膚衰老。在針對身體虛弱方面，美國Longeveron公司的同種異體骨髓間充質幹細胞製劑Lomecel-B處於領先地位，顺利获得初步II期研究取得持续成果。

該II期研究採用了隨機、雙盲、劑量對照的設計，共有30名老年受試者（平均年齡=75.5歲）參與。與安慰劑相比，顺利获得靜脈注射Lomecel-B在身體表現和炎症生物標誌物方面顯示出顯著益處，並且對於患有衰老虛弱綜合徵的個體來說，其安全性和治療效果顯著。

此外，RCT（NCT03169231和jRCT2043200038）已啟動，旨在進一步評估Lomecel-B對衰老衰弱的療效和安全性。

NCT03169231是一項IIb期多中心臨床試驗RCT，共有150位老年參與者參與研究。Longeveron在2021年9月發佈了這項研究的初步結果。研究結果顯示，在使用Lomecel-B時，血清可溶性TIE-2（sTIE-2）水平隨着劑量的增加而下降，與安慰劑相比具有顯著差異（TIE-2在保持血管屏障功能中扮演重要角色，sTIE-2水平的增加可能暗示內皮功能障礙）。

jRCT2043200038是一項在日本進行的II期RCT，旨在評估Lomecel-B對衰老的影響。研究對象為年齡介於70至85歲之間的個體，分為三組接受單次靜脈輸注，劑量分別為5000萬、1億細胞量及安慰劑；研究现在正在進行中。

中國上海東方醫院研究的一種臍帶間充質幹細胞製劑也已完成I/II期研究。而在面部皮膚老化方面，自體脂肪組織來源的幹細胞製劑也顯示出持续效果。

在這項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，參與者接受了HUC-MSCs或安慰劑的靜脈注射，隨後被監測了整整6個月。研究重點關注了軀體健康評分（PCS）的變化，作為主要有效終點。結果顯示，在接受HUC-MSCs治療的群體中，SF-36（健康狀況調查問卷）的PCS得分自治療後首次訪問即有顯著改善，而這種改善持續存在，並且明顯優於安慰劑組（p = 0.042）。此外，HUC-MSCs組的EQ-VAS評分在2個月時顯著改善（p = 0.023），並持續到6個月訪問結束（p = 0.002），與安慰劑組相比有顯著差異。身體表現測試中的TUG測試顯示組間顯著差異，並在6個月內持續改善（p < 0.05）。此外，與安慰劑組相比，接受MSC移植的患者在4米步行測試（4MWT）的功能上有所改善，在6個月的隨訪中減少了2.05秒（p = 0.21）。握力測量顯示組間差異，HUC-MSCs組表現更好，特別是在6個月時（p = 0.002）。炎症因子（TNF-α、IL-17）在6個月時顯示出HUC-MSCs組較安慰劑組下降（p = 0.034和0.033）。

該研究結果表明HUC-MSCs靜脈移植是一種安全有效的治療衰老虛弱的方法。在改善生活質量、身體表現和減少慢性炎症方面觀察到的持续結果。

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小結

假設存在八個健康特徵，其中包括空間劃分的組織特徵（屏障的完整性和局部擾動的遏制），隨着時間的推移維持體內平衡（循環和周轉，電路整合和節奏振盪）。毫無疑問，衰老與健康的這八個特徵的逐漸退化有關，這意味着維持空間劃分能力隨着衰老在不斷下降。這種下降影響了器官組織的所有八個層次，跨越不同類別的分子（如DNA、RNA、蛋白質和代謝產物）、細胞器（如細胞核、線粒體和溶酶體）、細胞類型（如實質細胞、基質細胞和免疫細胞）、構成器官最小功能實體的超細胞單位、解剖邊界內的整個器官、器官系統（如胃腸道、呼吸道和泌尿道）、系統迴路（內分泌、神經、淋巴和血管連接）以及元生物（包括菌群）。

評估延緩衰老乾預措施，第一個臨床試驗必須涉及預防或減輕與衰老相關的病理，而不是衰老本身。衰老特徵的新方向，可能為制定旨在延長健康壽命的有效干預措施给予了一個改進的框架。衰老研究是一條任重而道遠的路。

參考文獻

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