以下文章來源於新幹細胞者說（公眾號）
第一次聽說紅斑狼瘡這個病是高中生物課本，當時看圖片覺得只是長一些瘡。後來女明星周海媚去世，報道說是長期受紅斑狼瘡的折磨，最終不幸離世。上個月，沙白白女士選擇去瑞士接受安樂死的事件在網上鬧得沸沸揚揚。她也是無法忍受紅斑狼瘡帶來的長期痛苦，以一種自由的方式結束了自己的生命旅程。紅斑狼瘡以社會熱點事件接二得出現，這不得讓我對這個病產生了興趣。那它到底是怎樣的呢？一起分析一下吧。
系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）一種自身免疫介導的，以免疫炎症為突出表現的瀰漫性結締組織病。本病的病因和發病機理尚未明確。研究認為，SLE是多基因相關疾病，涉及自身抗體及抗原-抗體複合物介導的免疫應答、I型干擾素通路為代表的天然免疫異常等，既與遺傳、性激素等內在因素有關，也與環境（紫外線、藥物、微生物病原體等）外在因素有關。免疫相關的病受牽連的就會是全身。SLE的臨床特徵之一——多系統累及，它的自然病程表現為病情的加重與緩解交替。其臨床表現多樣，以下表是一些常見的臨床表現：
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超過90%的SLE患者會出現關節炎和關節痛，這通常是最早的症狀之一 |
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許多患者會出現皮膚和/或黏膜病變，包括蝶形紅斑、黏膜潰瘍、脫髮及斑禿等 |
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大約40%的患者會出現明顯的腎臟受累症狀，這可能導致嚴重的併發症和死亡。腎活檢顯示幾乎所有SLE均有病理學改變 |
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胃腸道異常可能涉及鄰近胃腸道的任何器官，但大多數症狀與藥物反應或感染有關 |
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SLE的肺部表現包括胸膜炎、肺炎、間質性肺病、肺高壓等，肺動脈高壓是SLE預後不良的因素之一 |
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這些症狀可能會隨着疾病的進展而變化，且每個患者的症狀可能有所不同
傳統的治療 可以根據《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》，疾病治療是根據其嚴重程度，對SLE患者，應根據疾病活動度及受累器官的類型和嚴重程度制定個體化的激素治療方案，並應根據病情活動度、用藥時間長短，以及激素的不良反應等情況來調整用藥劑量與用法（詳細如圖）。
近年隨着細胞治療等新的治療手段的興起，SLE患者有了更所的選擇。
浙江大學醫學院附屬兒童醫院自今年3月份召开國內首例應用自體CD19靶向CAR-T細胞治療SLE的臨床試驗，截至十月初已完成20例，包括16例女孩和4例男孩，年齡6Y8M-19Y，病程最短4月，最長11年。經過CAR-T細胞療法的治療，所有患者现在均已停用激素和其他免疫抑制劑。其中，一部分患者的SLEDAI-2K評分已降至0分，其他患者的病情也呈現顯著改善。這一結果顯示，患者的生活質量將大幅提升，能夠恢復正常的生活。由此可見免疫細胞治療紅斑狼瘡頗見功效。用幹細胞治療SLE的研究並沒有停滯，從clinicaltrials.gov檢索，有共26項。這些研究使用的幹細胞包括：臍帶間充質幹細胞（6項）骨髓間充質幹細胞（5項），脂肪間充質幹細胞（1項），混合間充質幹細胞（1項），異體造血幹細胞（4項），自體造血幹細胞（9項）。很多研究已經證實MSC移植治療SLE是安全有效的，尤其是採用在第一次MSC移植後6個月再次注射MSC的治療模式。而且同種異體的MSC移植比自體移植效果更好。研究報道SLE患者移植MSC後，顯着改善了腎功能，包括減少腎小球腎炎、減少腎臟蛋白質排泄、降低血清肌酐水平、降低血尿素氮（BUN）水平和降低白蛋白水平。在SLE患者中檢測到白蛋白水平降低，其中腎功能不全導致腎臟蛋白尿。也有報道證明移植治療後腎小球濾過率（GFR）有所改善。患者在移植後後還檢測到免疫學參數的變化，包括抗dsDNA 抗體減少、血清補體C3水平降低、補體C4成分略有增加。所有這些都表明免疫系統功能略有改善[2]。早在1997年，Marmont發表報道，指出對常規治療無反應的 SLE 患者的自體 HSC移植的方法。造血幹細胞（HSC）移植療效可根據患者生存率、臨床表現（器官功能）和實驗室參數這幾個參數確定。生存率方面，已有很多研究證明HSC移植不僅僅可以提高患者生存率還能夠改善患者的生活質量。2019年一項針對難治性狼瘡腎炎患者的研究顯示，5年生存率高達91%。在另一項研究中，接受HSC治療的患者的7年無病生存率為64.7%，顯著高於患者的常規治療。而對於臨床表現，主要表現在自體HSC移植後系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（SLEDAI）改善，其中HSC移植前後活檢的比較顯示腎炎有所改善；顺利获得校正血紅蛋白的一氧化碳彌散肺活量測量肺功能發現移植後肺功能顯著改善。還有一項研究證明，移植後可以改善心臟症狀。HSC移植對免疫系統的影響會受到治療方案的影響，即移植前清髓和非清髓兩種。（清髓性預處理是指採用強度較大的化療藥物組合，有時還聯合全身放療等手段，最大程度地摧毀患者自身原有的造血系統和免疫系統，為後續回輸的自體造血幹細胞騰出「空間」，使其能夠順利植入並重建正常的造血和免疫功能。非清髓性預處理採用相對低強度、低毒性的化療藥物組合或其他免疫抑制手段，它並不完全清除患者骨髓內的所有造血細胞，依靠供者細胞和自身細胞共同重建造血及免疫功能，或者誘導患者自身的免疫系統對病變細胞產生免疫反應以達到治療目的。）一項研究表明：顺利获得非清髓性方案移植HSC，HSC會募集到骨髓中並分化為各種免疫細胞。前體T淋巴細胞的從骨髓遷移到胸腺後繼續發育，會產生一種新的自體耐受T細胞，它們不會發生自身反應並且對自身抗原有耐受性。同時也證明HSC移植後CD8+FoxP3+Treg（CD28+或CD28−）細胞數量也有增加。這些調節細胞顺利获得高表達潛伏期相關肽（LAP）、CD103、PD-1、PD-L1、CTLA-和TGF-β來幫助抑制自身反應性CD4+T細胞。這表明顺利获得HSC移植可以有效重建免疫系統。
MSC的免疫抑制作用對於MSC治療至關重要。MSC可表達前列腺素E2（PGE2）轉化生長因子-β（TGF-β）、一氧化氮（NO）、CCL2、IDO、IL-10、PD-L1和PD-L2。移植的MSC可以顺利获得細胞間接觸作用於組織或器官，分泌細胞因子和細胞外囊泡（EV），從而進一步抑制促炎細胞因子的產生，並發揮免疫抑制作用。SLE患者異常激活的B細胞產生大量自身抗體（例如抗dsDNA和ANA）、分泌促炎細胞因子（例如IL-6和IFN-γ）和抗炎細胞因子（例如IL-10和TGF-β）。MSC可以顺利获得PD-1/PD配體通路和細胞間接觸，抑制B細胞分化為漿細胞並抑制抗體產生。T細胞異常活化、Th1/Th2失衡通常也是SLE的發病機制。MSC可以以劑量依賴性方式抑制T細胞活化；抑制CD4+T細胞分化為Th1、Th17和Tfh細胞；促進Treg增殖和IL-10的分泌，降低Th1/Th2的比率；並恢復Treg/Tfh細胞的比例，從而糾正SLE患者異常激活的T細胞和細胞亞群[3]。在自身免疫性疾病中使用HSC移植的基本原理是顺利获得清除現有的免疫系統並再生新的健康免疫細胞來「重置」免疫系統。自體HSC移植可以顺利获得以下方式重建免疫耐受：（1）激活胸腺生成並建立多樣化的T細胞受體庫；（2）增加調節性FoxP3陽性T細胞的數量，這些細胞對保持耐受性很重要；（3）ATG（移植前用的藥物）顺利获得補體介導的方式靶向裂解和凋亡長壽命、產生抗體的漿細胞[4]。綜上可知，無論是MSC還是HSC對SLE的治療都是安全的，沒有很嚴重的併發症出現，而且對於其的臨床表現和免疫學相關參數都有持续效果。然而韦德国际不得不承認，對於治療SLE的路還是很長很長。比如：MSCs並不總是表現出很強的免疫抑制功能，在許多因素的影響下可能會失去治療效果；受限於其高成本、安全問題和較低的SLEDAI疾病評分，MSC很少用於輕度SLE患者；MSC處於臨床應用的早期階段，並不能完全擺脫激素聯合應用。對於HSC移植，也有觀察到個別發生併發症，如疾病復發、感染的發生和繼發性自身免疫性疾病。還有包括幹細胞來源組織的選擇、幹細胞的自體與同種異體或異種來源、幹細胞類型（如MSC或HSC）、移植結果的預測因素仍然非常未知，面對上述但不僅限於上述問題，還是要不斷研究解決，以提高MSC/HSC移植的治療效果並最大限度地減少併發症移植。1.中華內科雜誌2020年3月第59卷第3期 ChinJInternMed，March2020,Vol.59,No.32.Zare Moghaddam M, Mousavi MJ, Ghotloo S. Stem cell-based therapy for systemic lupus erythematous. J Transl Autoimmun. 2024 Apr 26;8:100241. doi: 10.1016/j.jtauto.2024.100241. PMID: 38737817; PMCID: PMC11087996.3.Li A, Guo F, Pan Q, Chen S, Chen J, Liu HF, Pan Q. Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Front Immunol. 2021 Sep 30;12:728190. doi: 10.3389/fimmu.2021.728190. PMID: 34659214; PMCID: PMC8516390.
4.Ng SA, Sullivan KM. Application of stem cell transplantation in autoimmune diseases. Curr Opin Hematol. 2019 Nov;26(6):392-398. PMID: 31490316; PMCID: PMC7187990.
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