以下文章來源於新幹細胞者說（公眾號）
脫髮是當今社會廣泛存在的難題，給個體帶來巨大的心理負擔。深入研究脫髮的發病機制，特別是聚焦於毛囊的發育和再生，制定新的促進頭髮再生策略至關重要。毛囊幹細胞（HF-SCs）是毛囊的發育和再生的關鍵。HF-SCs以同步方式在休眠和激活之間交替，顺利获得毛囊祖細胞和瞬時擴增細胞（TACs）等中間體有助于周期性的毛髮增長。然而，在毛囊幹細胞經歷重複再生周期時會逐漸枯竭，驅動這一枯竭事件的機理仍然難以捉摸。哺乳動物基因組中大約40%是轉座子。在組織再生過程中，成體幹細胞如毛囊幹細胞協調抑制轉座子並激活譜系基因，但這一協調控制機制现在仍知之甚少。在最新的《Cell》雜誌上，德克薩斯大學葛燁晶教授團隊發表了一篇題為「Stem cell activity-coupled suppression of endogenous retrovirus governs adult tissue regeneration」的文章，揭示了幹細胞活性與內源性逆轉錄病毒（ERV）在成年組織再生中的關鍵作用。這項研究不僅深化了韦德国际對脫髮機制的理解，更為脫髮治療给予了新的思路。第一时间研究團隊發現，小鼠皮膚中的幹細胞活性與一種名為SETDB1的蛋白質表達密切相關。SETDB1，一個被廣泛認可的逆轉座子抑制因子，在各成體組織和細胞類型中都有廣泛表達。研究團隊檢測其在毛髮周期中的蛋白水平。有趣的是，在毛囊休止期的鼓起區HF-SCs中無法檢測到SETDB1。當進入生長期時，SETDB1會在毛囊芽多能幹細胞中被強烈誘導，在鼓起區HF-SCs中則輕微誘導。在整個生長期中，SETDB1在毛囊基質的TACs中保持高水平，並隨着毛囊底部退化以及HF-SCs恢復休止而逐漸減少。因此，SETDB1蛋白水平與毛囊再生密切相關，這是許多毛囊再生的主控因素的顯著特點，顯示SETDB1可能在調控HF-SC功能方面有着獨特的地位。
圖：SETDB1是激活的多能幹細胞和皮膚中的瞬時擴增細胞的標誌
當SETDB1水平下降時，會導致ERV重新激活，進而引發脫髮和幹細胞耗竭。利用基因敲除技術在小鼠皮膚上皮細胞中特異性敲除SETDB1基因，構建條件性敲除（cKO）模型。研究發現，皮膚中條件性刪除SETDB1會導致毛囊周期紊亂，毛髮提前生長和脫落，最終引發明顯脫髮。在分子水平上，SETDB1是維持轉錄穩態的關鍵，其缺失導致細胞周期調節減少，線粒體分化受阻。此外，HF-SC的損失可能由於細胞凋亡和細胞連接減弱等多種機制共同作用。圖：條件性地缺失SETDB1會導致頭髮周期提前和HF-SC耗竭顺利获得RNA-seq數據分析，他們在cKO中觀察到ERVs顯著活化，尤其是鼠白血病病毒（MuLV）。MuLV在基因組中數量較少，但在cKO皮膚中得到高度誘導。顺利获得質譜技術檢測到cKO中大量的逆轉錄病毒肽，其中許多源自MuLV。這些病毒樣顆粒（VLPs）可能代表內源性重新激活的MuLVs，在TEM下觀察到細胞內的和分泌的VLPs，豐富的病毒肽進一步證實了這一點。免疫熒光染色和免疫金標記也驗證了MuLVs在cKO皮膚中產生VLPs。這些發現表明SETDB1缺失導致ERVs重新激活，製造逆轉錄病毒肽並組裝VLPs。圖：在缺乏SETDB1的皮膚中重新激活ERVs能夠產生逆轉錄病毒肽和組裝病毒樣顆粒（VLPs）。令人興奮的是，研究者們發現，顺利获得使用抗病毒藥物，可以逆轉這一過程，恢復頭髮生長！顺利获得藥物干預實驗，研究團隊發現使用抗HIV藥物核苷酸逆轉錄酶抑制劑（NRTIs）可以顯著改善皮膚病變的症狀，包括脫髮和毛囊再生。NRTIs能夠降低宿主病毒防禦基因的表達，並增強細胞周期調節因子的表達。此外，NRTIs可以恢復毛囊休止狀態，減少凋亡。這表明，針對ERV的抗病毒治療可能是治療脫髮的有效途徑。進一步研究發現，宿主的抗病毒反應可能導致額外損傷，如一些抗病毒效應器AIM2和Gasdermin被激活，引發皮膚問題。圖：逆轉錄病毒活性顯著促進皮膚病理，部分原因是AIM2炎性體介導的抗病毒反應深入研究後，研究團隊揭示了至少兩條分子途徑參與了SETDB1缺失皮膚的毛囊再生缺陷：一條是顺利获得毛囊幹細胞和祖細胞介導的抗病毒防禦；另一條則是由於瞬時擴增細胞中的複製應激導致的抗病毒獨立反應。此外，研究還發現TET蛋白介導的DNA羥甲基化促進了ERV的重新激活消除TETs酶驗證了這一點，特別是Tet2和Tet3在皮膚上皮中高表達。去除TET3和SETDB1抑制了ERV的誘導，減少了抗病毒反應，增加了細胞周期基因表達。TET介導的ERV羥甲基化促進了ERV的轉錄，有助於毛囊再生過程中的抗病毒反應和複製應激。這一發現為脫髮治療给予了新的分子靶點。最後，根據以上機制，為探究ERV 抑制與組織再生的耦合是否代表成年幹細胞維持的重要機制，他們研究了缺乏HF-SC細胞命運轉錄因子的皮膚遺傳模型。NFATc1和Foxc1的缺失導致了MuLV在皮膚中的誘導，伴隨着ERV數量顯著增加，同時激活了抗病毒途徑。這些模型雖然都表現出脫髮特徵，但NFATC1和FOXC1的作用是阻止毛髮周期過早啟動和幹細胞枯竭，而非SOX9和NFIB/X調節的幹細胞譜系失調。研究者觀察到Setdb1 cKO和Ctrl皮膚毛囊幹細胞的ATAC-seq分析結果，發現NFATC1和FOX因子在Ctrl樣本的脂肪囊中富集，而在cKO樣本中則是鋅指蛋白（ZFPs）的結構。這些發現表明NFATC1和FOXC1等細胞命運轉錄因子促進了ERV的沉默，並維持了HF-SCs的靜止狀態，與SETDB1的功能部分重疊。ERV的重新激活和抗病毒反應與特定毛囊轉錄因子的缺失有關，進一步強調了ERV沉默在皮膚成體幹細胞維持中的關鍵作用。以上結果揭示了皮膚再生與ERV抑制之間的耦合，可能代表了成體幹細胞維持的基本機制。這項研究不僅為脫髮治療给予了新的策略，也為理解幹細胞活性與病毒沉默之間的複雜關係给予了重要見解。隨着研究的深入，韦德国际有望開發出更有效的治療方法，幫助脫髮患者恢復自信。[1]Lyu Y, Kim SJ, Humphrey ES, et al. Stem cell activity-coupled suppression of endogenous retrovirus governs adult tissue regeneration. Cell. Published online October 23, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.10.007
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