細胞療法正從概念驗證生物學向可規模化、可編程的藥物形式轉變，其中間充質基質/幹細胞（MSC）和自然殺傷細胞（NK細胞）正處於這一變革的前沿。MSC憑藉其免疫規避特性和情境依賴性免疫調節功能，開創了同種異體、即用型細胞療法的現代範式。

臨床上，同種異體MSC已被成功用於跨越HLA屏障治療激素難治性急性GvHD（Le Blanc et al., 2008），鞏固了其作為可規模化的即用型免疫調節平台的地位。而NK細胞顺利获得激活性和抑制性受體的平衡來識別靶細胞，而非依賴抗原特異性的TCR結合，使得NK細胞可以安全地同種異體使用。

Ruggeri等人（2002）在單倍體相合造血幹細胞移植（半相合移植）的研究中證明，供者來源的NK細胞所產生的同種異體反應性，能夠增強移植物抗白血病（GVL）效應，且不增加移植物抗宿主病（GvHD）的風險。這一發現首次確立了NK細胞與同種異體免疫治療具有內在相容性的重要地位。

然而，越來越多的機制和轉化研究表明，MSC和NK細胞不僅共存於治療生態系統中——它們還形成了一個具有生物學意義的免疫校準和細胞毒性精準調控軸。它們的相互作用並非相互拮抗（即MSC對NK的抑制與激活的NK細胞對MSC裂解的相對立），而是對情境敏感、可編程且潛在協同的。對於生物醫藥研發的領導者而言，核心問題已不再是每種細胞類型是否有效，而是如何理性地設計它們，使其協同工作。

MSC-NK協同在衰老調控與衰老細胞清除療法中的應用

MSC-NK協同的價值遠不止於腫瘤治療。

衰老的特徵在於兩個相互交織的標誌：幹細胞耗竭與免疫衰老。MSC與NK的生物學在此領域直接交匯，形成一個極具潛力的干預靶點。

衰老的雙重標誌：為何需要組合干預？

隨着年齡增長，人體內發生兩大關鍵變化：

衰老細胞（SNCs）的積累：這些細胞不再分裂，但持續分泌促炎因子、生長因子和基質重塑酶，形成所謂的衰老相關分泌表型（SASP）。SASP驅動慢性低度炎症（「炎症衰老」），損害組織微環境，促進纖維化和癌症發生。

幹細胞功能衰退：包括MSC在內的多種成體幹細胞數量減少、功能下降，組織再生能力受損。

Deng & Terunuma（2024）指出，這兩個過程相互強化：SASP加速幹細胞衰老，而幹細胞耗竭又導致清除衰老細胞的能力下降，形成一個惡性循環（Deng & Terunuma, 2024）。單一干預策略往往難以打破這一循環，這為MSC-NK組合療法给予了理論依據。

NK細胞：衰老細胞的清除劑

NK細胞是體內天然的「衰老細胞清道夫」。它們能夠識別衰老細胞表面上調的應激配體（如MICA、MICB、ULBP家族），並顺利获得釋放顆粒酶和穿孔素將其清除。

Deng & Terunuma（2024）強調，過繼性NK細胞療法是一種潛在的延長壽命的干預措施（Deng & Terunuma, 2024）：

NK細胞清除衰老細胞（SNCs），直接減少SASP的來源；

降低全身性慢性炎症水平；

恢復免疫監視功能，降低衰老相關癌症風險；

改善組織微環境，間接支持幹細胞功能。

然而，在衰老個體中，NK細胞本身也面臨功能衰退的問題——這被稱為NK細胞衰老，表現為細胞毒性下降、細胞因子分泌減少、激活受體表達降低。

▲圖：NK細胞清除衰老細胞以降低衰老相關分泌表型（SASP）水平

圖片來源：Deng et. al.（2024）

MSC與免疫衰老

衰老同樣損害MSC的功能。Fraile等人（2022）系統描述了這一過程，並探討了應對MSC衰老的策略（Fraile et al., 2022）：

再生能力下降：衰老MSCs的增殖潛能和分化能力顯著降低；

免疫調節譜改變：抗炎因子分泌減少，促炎傾向增加；

衰老負荷增加：MSC本身也成為衰老細胞的來源，進一步惡化微環境。

然而，外源性補充年輕、健康的MSCs可以逆轉這一趨勢，大量研究證實，MSC治療能夠：

減少全身性炎症：顺利获得分泌PGE₂、IL-10等因子抑制過度炎症；

改善組織再生：顺利获得旁分泌作用激活內源性干/祖細胞；

調節免疫衰老：重塑體內免疫細胞庫，恢復免疫穩態。

Wang等人（2023, 2025）在綜述中系統總結了MSC在免疫衰老領域的臨床應用潛力與挑戰，為MSC作為抗衰老乾預手段给予了理論依據（Wang et al., 2023, Wang et al., 2025）。

Li等人（2025）則進一步拓展了MSC及其外泌體在衰老相關疾病中的應用，包括骨質疏鬆症、神經退行性疾病和免疫功能障礙等領域（Li et al., 2025）。

臨床轉化從概念驗證到理性設計

直接的MSC-NK共輸注臨床試驗仍然有限（截至2025年）。然而，隨着MSC療法在炎症性疾病領域的臨床確立、NK療法在腫瘤學領域的快速推進，以及工程化MSC-NK複合物在腫瘤和衰老領域強有力的臨床前驗證，一個清晰的趨勢正在浮現：下一波細胞療法可能不再是單細胞類型產品，而是工程化的細胞生態系統。

對於希望推進MSC-NK組合療法的轉化項目而言，现在研究進展為韦德国际给予了三種可供選擇的理性設計模型。

模型一：序貫免疫清除與組織修復

將MSC與NK細胞協同應用於抗衰老領域，理論上可以同時解決衰老的兩大核心標誌。這一模型的核心邏輯是「清除+重建」的雙重機制。這一模型的核心在於「先清除後重建」，在身體處於慢性炎症或免疫紊亂狀態時，微環境的不穩定會限制調節型細胞的發揮空間。

此時，先顺利获得NK細胞進行「戰場清理」——清除衰老細胞、降低炎症負荷，再輸注MSC進行「生態重建」——改善微環境、支持組織修復，往往能實現更好的協同效應。

NK細胞負責「清除」——清除衰老細胞和功能失常的免疫細胞，打破SASP驅動的慢性炎症循環；

MSC負責「重建」——重建再生的細胞微環境，恢復組織的修復能力。

顺利获得這種協同作用，MSC-NK組合療法有望實現對衰老過程的系統級干預，而不僅僅是延緩某一種衰老相關病理。

模型二：MSC作為NK細胞的支持平台

在這一模型中，MSC被工程化改造，旨在為NK細胞给予全方位的功能支持。這一策略將MSC轉化為可編程的基質支架，其核心目標是增強NK細胞在體內的持久性和功能活性。當NK細胞本身功能衰退（如衰老個體）或面臨抑制性微環境時，這種「賦能型」組合尤為重要，具體包括：

生存信號：顺利获得表達IL-15等關鍵細胞因子，維持NK細胞的體內存活和增殖，除了抗腫瘤應用也可以克服衰老個體中NK細胞功能衰退的問題，重振其清除衰老細胞的活力。

招募信號：衰老細胞往往散佈於全身多個組織器官，而腫瘤組織一般也是高炎症區域。顺利获得分泌CXCL9/CXCL10等趨化因子，利用MSC的歸巢能力和炎症趨向性使其能夠主動遷移至存在衰老細胞、慢性炎症或腫瘤的部位，攜帶NK細胞或其活化因子精準抵達病灶或者將NK細胞精準招募至病灶部位。

代謝支持：给予NK細胞發揮功能所需的代謝底物和微環境營養。

模型三：微環境重編程與精準清除的整合

這是最為複雜的協同模式，其核心在於功能分工與時空配合，第一时间顺利获得MSC輸注降低病理性的炎症水平，為後續的效應細胞創造一個友好的微環境；隨後再輸注NK細胞，執行精準的細胞毒性清除功能。

MSC的角色：重塑局部免疫微環境，包括調節巨噬細胞極化方向（從促炎的M1型向抗炎的M2型轉變）、調整細胞因子譜的整體基調，從而創造一個有利於免疫效應細胞發揮功能的穩定生態位。

NK細胞的角色：在這一經過優化的微環境內，執行精準的細胞毒性清除功能，靶向衰老細胞、殘餘病變細胞或異常活化的免疫細胞。

這一策略特別適用於以下場景：

移植後復發預防：先用MSC控制GvHD風險、調節免疫穩態，再用NK細胞清除殘留的白血病細胞；

伴有明顯炎症浸潤的實體瘤：先利用MSC的抗炎特性「冷卻」腫瘤微環境，再讓NK細胞發揮殺傷功能。

這一雙管齊下的策略，將免疫調節與免疫清除有機整合，實現了對複雜病理過程的系統性干預，可以顺利获得時序調控策略（先MSC再NK）或者構建同時具備清除和重建功能的雙功能細胞複合物。這為產品設計给予了豐富的想像空間。

序貫策略：順序是策略，狀態是根本

在將MSC-NK序貫策略推向臨床轉化的過程中，有一個關鍵點值得特別關註：並非所有人群都必須要聯合使用或者適用「先NK後MSC」的固定順序。

真正科學的方案，從來不是「所有人都一樣」，而是「基於狀態差異進行設計」。而選擇哪種模型則需要研發團隊和決策者在推進MSC-NK組合療法時也需要審慎考慮以下關鍵問題：

劑量配比

MSC與NK細胞的最佳比例是多少？這一比例是否會因適應症不同而變化？

給藥時序

序貫給藥還是同時輸注？如果是序貫，間隔多長時間最優？

生物標誌物

如何區分NK細胞是被MSC「許可」激活，還是被「抑制」？（這關係到療效評估和安全性監控）

監管策略

作為組合生物製品，如何設計符合監管要求的臨床前研究和臨床試驗方案？

效力檢測方法

傳統的單細胞殺傷實驗能否反映MSC-NK相互作用的動態過程？是否需要開發新的效力檢測方法？

需要強調的是，這些並非空中樓閣的思辨生物學。組合中的每一個組成部分——無論是MSC還是NK細胞——都已在人類臨床試驗中得到獨立驗證。

科學概念與產業實踐「雙輪驅動」

協同MSC與NK細胞，並非簡單的技術疊加，而是一場深刻的方法論革新。它標誌着細胞治療從「單一靶點、單一功能」的初級階段，邁向了「多細胞協同、系統性調控」的複雜系統時代。

而顺利获得工程化手段，將MSC的「導航」與「補給」能力與NK細胞的「殺傷」與「監視」能力深度融合，代表着細胞療法從「單一細胞輸注」向「多細胞協同作戰」的範式躍遷。

然而，這種技術的創新也對產業化提出了更高要求。無論是序貫用藥還是多細胞複合物，又或者是編程化MSC，其最終走向臨床，都離不開高質量、標準化、可規模化的細胞生產體系。

這正是韦德国际生物的使命所在——依託規模化自動化MSC製備技術和性能優異的NK細胞培養基，為MSC-NK組合療法给予穩定可靠的「活細胞底盤」與擴增方案。韦德国际堅信，只有將源頭創新與工業技術深度融合，才能讓「協同作用」這樣的前沿策略真正從實驗室駛入臨床，惠及更多患者。

「NK+MSC」的組合，本質是一種協同思路，而不是神奇公式。更科學的理解應該是：在某些人群中，先調節免疫與微環境穩定性，再進行長期的微環境支持，可能實現更好的協同效應。

但真正適合的方案，從來不是跟風選擇，而是基於年齡、體質狀態、健康基礎和個人目標進行的個體化評估。細胞不是快變量，身體的改變，本質也是一個循序漸進的過程。理性認知，比盲目追求「順序」和「組合」，更重要。

參考文獻：

[1] Deng, X., & Terunuma, H. (2024). Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics. Immunity & Ageing, 21(1), 43.

[2] Le Blanc, K., et al. (2008). Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. The Lancet, 371(9624), 1579–1586.

[3] Li, H., et al. (2025). Advances in mesenchymal stem cell and exosome-based therapies for aging and age-related diseases. Stem Cell Research & Therapy, 16, 112.

[4] Ruggeri, L., et al. (2002). Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science, 295(5562), 2097–2100.

[5] Wang, X., Guo, D., He, C., Wang, X., Wei, Y., Zhang, F., ... & Yang, Y. (2025). Clinical application of mesenchymal stem cells in immunosenescence: a qualitative review of their potential and challenges. Stem Cell Research & Therapy, 16(1), 265.

[6] Wang, Y., Gao, T., & Wang, B. (2023). Application of mesenchymal stem cells for anti-senescence and clinical challenges. Stem cell research & therapy, 14(1), 260.

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