本文在前文對《細胞組分及衍生物治療新技術臨床研究備案指引》及外泌體質量體系深度解讀的基礎上，系統辨析細胞分泌組（Cell Secretome）與外泌體（Exosomes / sEVs）之間的科學本質差異，結合中國現行監管框架與印度尼西亞、中國台灣、美國、韓國及新加坡的商業化實踐，探討兩種技術路線在嚴肅醫療與非嚴肅醫療場景下的產品定位邏輯與出海戰略啟示。

一、引言：命名背後的科學爭議與監管困境

近年來，外泌體作為下一代再生醫學的明星材料，已在全球學術界和產業界引發廣泛關注。然而，在外泌體概念被大規模商業化炒作的同時，一個更為宏觀的科學術語——「細胞分泌組」，正在悄然進入研究者和監管者的視野。這兩個概念既相互交織，又各自獨立，在醫學產品開發與商業化路徑上呈現出截然不同的策略邏輯。

值得注意的是，"外泌體"與"分泌組"在學術界和工業界的術語混用現象已相當普遍——部分研究將條件培養基（CM，又稱「分泌組」）直接等同於外泌體製劑，或將二者作為同義詞交替使用。這一概念模糊不僅降低了研究的可比性，更在臨床轉化層面引發監管不確定性。

據Mizenko et al.（2024），僅12.1%的EV臨床試驗報告了分離方法，36.1%報告了表徵方法；全球200餘項註冊試驗的給藥劑量從10¹⁰到10¹⁴粒子不等。這種高度異質性部分根源於產品邊界的認知模糊——外泌體純化產品與完整分泌組製劑在CMC要求及審批策略上存在本質差異（Foo et al., 2021; Wang et al., 2024）。

二、核心概念體系：從細胞外囊泡到細胞分泌組

2.1 外泌體：MISEV2023框架下的規範定義與分子組成

傳統定義：直徑30-150 nm、脂質雙層膜包裹、起源於細胞內吞途徑的納米囊泡（Kalluri & LeBleu, 2020; van Niel, D'Angelo & Raposo, 2018）。

MISEV2023：除非能夠给予內體來源的充分實驗證據，否則應以"小細胞外囊泡"（sEVs，粒徑 < 200 nm）替代"外泌體"作為操作性命名（Welsh et al., 2024）。

數據來源：Kugeratski et al.,2021; Mathieu et al., 2019; Lee, Shin & Chae, 2024; Jeppesen et al., 2019; van Niel, D'Angelo & Raposo, 2018.

在分離與表徵層面，切向流過濾（TFF）聯合尺寸排阻色譜（SEC）已成為GMP外泌體生產的首選組合，Visan et al.（2022）系統評估證實，TFF–SEC在保持囊泡完整性和功能活性方面顯著優於超速離心（UC），後者高達100,000×g的機械力導致囊泡聚集和膜損傷；任何單一方法均無法完全去除所有污染物，多步驟組合策略是最佳途徑（Liangsupree, Multia & Riekkola, 2021）。

MISEV2023建議的最低表徵框架涵蓋三類指標：

①跨膜蛋白（CD9/CD63/CD81）陽性；

②胞質標誌物（syntenin-1、ALIX、TSG101）陽性；

③陰性標誌物（calnexin、albumin）排除，並結合NTA與TEM等至少兩種正交技術（Welsh et al., 2024）。

2.2 細胞分泌組：定義、三大組分與製備要素

Knecht et al.（2023）將分泌組定義為細胞、組織或生物體主動釋放至胞外空間的全部蛋白質的完整集合；

Han et al.（2022）進一步將其擴展為蛋白質、脂質、核酸與EVs的集合體，顺利获得旁分泌與內分泌機制調控細胞間通訊與組織微環境。

完整MSC分泌組的全蛋白譜超過2,000種（Al-Sharabi et al., 2023），與外泌體核心蛋白組的約1,200–1,600種（Kugeratski et al., 2021）相比，成分豐富度存在顯著梯度差異，構成二者功能分化的物質基礎。MSC分泌組的三大功能性組分如下表所示：

數據來源：Drobiova et al. (2023); Han et al. (2022); Al-Sharabi et al. (2023); Niada et al. (2021)

三類組分協同構成多層次治療網絡：可溶性因子直接激活靶細胞表面受體，無需內化過程，作用動力學更迅速；EVs（含外泌體）顺利获得脂質膜保護貨物抵抗降解，賦予一定靶向性；ECM蛋白為修復微環境给予結構支架。

Niada et al.（2021）顺利获得LC-MS/MS直接比較人脂肪幹細胞CM與EV的蛋白質組，共鑑定出1,977種蛋白，發現CM與EV各有68種和201種特異性因子，PCA分析明確將二者區分為兩個獨立蛋白組群——CM富集分泌通路蛋白，EV以GTP酶和核糖體蛋白為特徵，證實了可溶性分泌蛋白組與囊泡包裹蛋白組之間存在明確的功能性分區。

Foo et al.（2021）據此指出，完整分泌組的治療效果可能大於各組分效應的簡單加可溶性因子與囊泡貨物間的協同效應，正是準確區分兩個概念的科學依據所在。

在製備層面，條件培養基是分泌組的標準實驗形式，代表無細胞治療理念，可規避活細胞移植的致瘤風險與免疫排斥問題（Dangerfield & Metzner, 2026）。

分泌組組成高度依賴細胞來源（骨髓/臍帶/脂肪等）、培養模式（2D/3D，常氧/低氧）與收穫時點，Shin et al.（2021）蛋白質組學數據顯示，四種MSC來源分泌組僅共有181個核心蛋白，差異蛋白數量遠多於共有蛋白，提示細胞來源選擇對特定適應證至關重要；低氧預處理（1–5% O₂）可增強血管生成和神經營養因子的分泌；攪拌式懸浮生物反應器是大規模可重複生產的優選平台。

建立完整CMC體系（細胞來源鑑定、培養參數記錄、批間一致性驗證）是有助于分泌組從研究材料向可監管治療品轉化的核心任務（Bari et al., 2023; Chinnadurai, 2023）。

概念層級關係：

細胞分泌組（Secretome）⊇ 細胞外囊泡（EVs）⊇ 外泌體/sEVs

三、細胞分泌組與外泌體的關鍵維度比較

3.1

成分複雜性與協同治療效應

外泌體經過多步純化後，是一個相對濃縮且成分更為單一的亞組分，其生物活性主要體現在EVs所攜帶的膜蛋白、腔內蛋白（如熱休克蛋白HSP70/90）以及核酸貨物（特別是microRNA）（Mathieu et al., 2019）。

有研究表明，外泌體顺利获得向靶細胞轉移功能性microRNA，調控受體細胞基因表達，這是其區別於可溶性生長因子的獨特作用機制（Kalluri & LeBleu, 2020）。

而未經充分分離的細胞分泌組（條件培養基或部分純化的上清）則同時保留了可溶性生長因子和EVs的治療效應。多項關鍵研究表明，幹細胞條件培養基在心肌梗死保護、神經損傷修復等動物模型中展現出優於單獨施用任一組分的協同治療效果，提示分泌組的多組分協同可能具有更寬泛的治療窗口（Ranganath et al., 2012）。

然而，正因為成分的複雜性，細胞分泌組在工藝可控性、批間一致性和全面質量表徵方面面臨更大的技術與監管挑戰。

Li et al.（2022）在傷口癒合與骨再生模型中對sEVs與CM進行了直接功能比較：CM表現出更強的促血管生成和促細胞遷移能力，而sEVs在免疫調節和抗炎方面更為突出；骨再生模型中sEVs展現更強的成骨分化誘導能力，CM則给予更廣泛的促再生信號覆蓋，體現了"精準"與"廣譜"的互補特徵。

在免疫調節層面，Leñero et al.（2022）發現特定MSC亞群的外泌體富集免疫調節性miRNA（miR-21-5p、miR-146a-5p、miR-155-5p），顺利获得靶向TLR/NF-κB和JAK-STAT通路精準抑制M1型巨噬細胞極化；而完整分泌組中的可溶性細胞因子（IL-10、TGF-β、PGE2）可同時作用於T細胞、B細胞、NK細胞和樹突狀細胞，给予更全面的免疫微環境重塑（Dangerfield & Metzner, 2026）。

這一"精準調控"與"多維網絡"的互補模式，為兩類產品差異化適應證定位给予了生物學依據。

3.2 生產工藝的策略分野

外泌體的生產通常涵蓋兩個關鍵階段：上游細胞培養階段（需要在收穫期切換至無外源EVs/納米顆粒干擾的培養基，以降低背景噪音並提高外泌體產品純度），以及下游多步驟純化階段（差速超速離心、尺寸排阻色譜、切向流過濾TFF等）。純化流程會顯著減少最終產品中的可溶性蛋白成分，使產品更接近單一的囊泡製品，有利於實現質量標準的量化與均一化控制。

細胞分泌組產品則不經過或只經過有限程度的純化，通常顺利获得微濾（去除細胞碎片和大顆粒）和超濾濃縮來製備終產品，保留了較為完整的分泌組成分。這一工藝路線相對簡潔，所需設備投入和生產周期均低於高純度sEVs製品。這一成本優勢在面向化妝品、醫美等非嚴肅醫療市場時尤為突出。

3.3 質量控制體系的差異化要求

根據MISEV2023（Welsh et al., 2024）和Na等人（2026）對中國監管框架下外泌體產品質量評價的系統論述，高純度sEVs產品的質量控制需要覆蓋以下關鍵質量屬性（Critical Quality Attributes, CQAs）：顆粒數量與粒徑分佈（NTA）、囊泡膜完整性（熒光標記法或DLS）、特徵表面蛋白標誌物（CD63、CD81、CD9等四跨膜蛋白的Western Blot或流式定量）、核酸貨物組成分析（若適用）、工藝相關雜質（殘餘宿主細胞蛋白、核酸、培養基組分）、無菌性、支原體、內毒素，以及生物學活性等安全性與有效性指標。

相比之下，細胞分泌組產品的質量控制體系更為複雜：除上述EVs相關指標（若分泌組中含有EVs組分）外，還需要對可溶性蛋白因子譜（細胞因子陣列）進行半定量或定量表徵，以確保批次間關鍵生物活性分子的一致性。

然而，现在國際上尚未形成統一的細胞分泌組質量標準，相關工作主要處於探索階段,這也是分泌組產品在進入嚴肅醫療領域時面臨的核心監管挑戰。

數據來源：Welsh et al., 2024; Humbert et al., 2025; Bari et al., 2023; Chinnadurai, 2023; Wang et al., 2024.

Chinnadurai（2023）推薦採用"測定矩陣"策略：

對於純化外泌體，需同時評估粒子特性和特定功能活性；

對於分泌組，則需定量總蛋白和關鍵功能因子。

上表所揭示的質量標準差異並非旨在判定優劣，而是闡明二者的協同關係：外泌體给予精準、可標準化的功能模塊，分泌組則给予更全面的治療分子譜系，二者的臨床路徑選擇應基於具體適應證需求、監管環境和產業化可行性進行綜合評估。二者的關鍵維度對比請見下圖：

數據來源：Kugeratski et al., 2021; Visan et al., 2022; Vahed et al., 2025; Mizenko et al., 2024.

四、中國監管框架：《備案指引》對「細胞組分及衍生物」外延的解讀

韦德国际前文已對國家衛生健康委員會發佈的《細胞組分及衍生物治療新技術臨床研究備案指引（第一版）》（以下簡稱《備案指引》）進行了深入解讀（>>點擊查看）。其中，有一個關鍵發現尤為值得關註：《備案指引》全文並未對「細胞組分」和「細胞衍生物」給出明確的定義，這一立法留白客觀上賦予了相關概念更為寬泛的解釋空間。

從生物學邏輯推斷，「細胞衍生物」可合理涵蓋細胞培養過程中產生的各類分泌產物，包括：經純化的外泌體/sEVs、微泡等各類細胞外囊泡，以及以條件培養基為基礎製備的細胞分泌組產品。

這一解讀的產品開發意義在於：設計臨床研究技術路線時，開發者並非只能選擇高純度sEVs作為臨床研究產品——在给予充分科學證據的前提下，以細胞分泌組為基礎的治療性產品，同樣具有在《備案指引》框架下召开臨床研究備案的政策依據。當然，這並不意味着監管門檻的降低，而是意味着技術路線的多元化成為可能。

▲圖 中國監管框架下的政策信號與產品定位

結論：

在中國，以外泌體（sEVs）及細胞分泌組為核心的嚴肅醫療產品，將被納入生物製品或先進治療藥品框架，需要經過完整的臨床前研究、工藝質量研究與臨床研究備案，監管門檻相當高。

本文釐清了外泌體與細胞分泌組在科學內涵、分子組成與質量標準上的本質差異，並明確了二者在中國《備案指引》與先進治療藥品框架下的政策落點。

下篇將以全球商業化版圖為鏡，結合產品定位邏輯與出海戰略，給出系統性的分析與建議——在嚴肅醫療與非嚴肅醫療兩條截然不同的產品化路徑上，企業究竟應當如何選擇自己的技術路線？全球市場給出了哪些可供借鑑的商業化答案？

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