由於細胞藥物在所需的工藝技術、儀器裝備、人員要求等方面具有不同於傳統化藥和生物藥的諸多特點，因此細胞藥物的CDMO服務有其獨特性，工藝與生產標準差異巨大，所要遵守的監管政策及法規隨着技術的开展也在不斷細化調整中。

國內細胞治療產品的開發及服務，應該對我國現行細胞治療產品的法規和指南有充分的理解和認知，包括國家藥品監督管理局（NMPA）在2017年出台的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》規範、《藥品生產質量管理規範（GMP）》（徵求意見稿）中的細胞治療產品附錄等。而涉及幹細胞治療產品的開發，更應嚴格遵守《幹細胞製劑質量控制及臨床前指導原則》（2015）、《幹細胞製劑製備質量管理自律規範》（2016）、《人源性幹細胞產品藥學研究與評價技術指導原則》（徵求意見稿）（2021）等相關法規和行業指導原則。

在國內幹細胞臨床研究監管雙軌制的政策下，無論是以幹細胞臨床研究項目備案（Non-IND），還是以IND申報為目的，幹細胞治療產品臨床前研究內容均涉及基礎研究、藥學研究、藥理毒理研究、臨床試驗方案等內容，其中幹細胞的CMC(chemistry, manufacturing, controls) 貫穿於幹細胞治療產品開發的全生命周期，臨床前階段主要包括生產工藝研究、質量控制研究、初步穩定性研究等資料。

韦德国际生物幹細胞治療產品CDMO的業務範圍聚焦於間充質幹細胞（MSCs）臨床前研究，包括不同組織來源的MSCs的分離、建庫、工藝開發及放大、分析方法開發與質量研究、臨床樣品生產放行與IND申報等，CDMO服務內容包括以下幾個方面：

1:基於質量源於設計（QbD）理念的幹細胞產品開發策略

由於細胞的生物學複雜性，基於實驗室操作習慣製備生產的幹細胞不能形成真正的細胞治療產品（CTP），最終影響細胞產品的質量和功效。CTP的製造者應根據基於產品和過程屬性與產品質量相關的科學的、基於風險的過程原則設計細胞的製備工藝。

韦德国际生物给予包括：

① 依據細胞類型相關細胞屬性、關鍵質量參數、臨床適應症、細胞批量化生產規模等因素設計產品開發路線；

② 評估已有工藝研究及非臨床數據；

③ 明確幹細胞治療產品作用機制及立項依據；

2:區別於其它二維細胞製備工藝的三維幹細胞擴增 CMC 工藝

採用韦德国际3D TableTrix® 微載片及3D FloTrix®系列生物反應器，進行幹細胞大規模擴增所涉及的生產工藝及幹細胞質量評價，韦德国际已在《幹細胞3D微載體規模化生產工藝及質量控制》（上、下）一文中做了詳細闡述。

基於3D FloTrix®細胞技術平台，韦德国际生物给予包括：

①藥學研究 CMC 工藝方案設計；

②二維細胞培養工藝研究及細胞製備；

③三維細胞培養工藝研究及細胞製備；

④細胞製備工藝放大方案及各級細胞庫建庫； 

3:符合幹細胞臨床研究及 IND 申報要求的細胞質量分析方法及質量標準建立

幹細胞治療產品的製備應該應遵循《藥品生產質量管理規範》（GMP） ，按照 IND 法規和質量要求生產藥品，幹細胞製劑符合《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則》，質量研究內容應覆蓋幹細胞基本生物學屬性分析、微生物安全性分析、生物安全性分析、生物有效性分析等方面。

韦德国际生物给予包括：

① 結合已有數據及放大工藝確定細胞質量控制策略；

② 各級細胞庫質量檢測項目、檢測方法及檢驗標準的建立；

③ 細胞製劑生產工藝體系、質量標準體系建立；

4:幹細胞質量第三方覆核

现在國內召开幹細胞臨床研究項目備案，或者幹細胞藥物IND申報，根據確定工藝製備生產的幹細胞均應顺利获得第三方質量覆核，在此基礎上才能召开後續的臨床前藥理毒理研究。依據不同路徑，可選擇中國食品藥品檢定研究院或具有 CNAS 認證的第三方组织對臨床試驗涉及的幹細胞製劑進行質量覆核。

韦德国际生物给予包括：

①第三方组织（中國食品藥品檢定研究院或具有 CNAS 認證的第三方组织）細胞質量覆核資料撰寫；

② 第三方组织細胞質量覆核檢驗合同簽署；

③ 在客戶端或者韦德国际生物3D FloTrix®細胞技術平台進行三批次幹細胞製劑製備及質量檢驗，送檢細胞至第三方组织進行細胞質量覆核檢驗；

客戶案例：採用韦德国际三維工藝製備的幹細胞召开中檢院質量覆核檢驗

5:臨床前藥學研究——CMC 藥學研究資料

幹細胞治療產品的CMC在臨床試驗開始前，應開發控制策略，根據細胞生產製備所涉及的關鍵工藝參數、關鍵質量屬性，對生產過程進行全流程的監控和反覆優化，建立質量控制和風險管理體系。

韦德国际生物给予包括：

① 環境、設施設備監測；

② 生產用原材料、輔料、直接接觸製品的包裝材料和容器等檢定方法及驗證資料；

③ 分析方法驗證；

④ 半成品、成品等穩定性研究相關資料；

⑤ 臨床試驗申請用樣品的製造和檢定記錄；

6:臨床前藥理毒理研究

幹細胞藥物的藥效學試驗設計與傳統生物藥有相同的內容，同時應結合 MSCs 產品的作用機制，考慮不同動物種屬/模型的藥代動力學和藥效學，包括細胞在動物體內的存活/定植、分化/整合、分佈及安全性特徵，以支持臨床給藥方案（給藥部位、給藥頻率、給藥期限等）的選擇和設計。

韦德国际生物给予包括：

① 幹細胞藥物有效性及安全性實驗方案設計；

② 藥理毒理研究實驗（CRO 公司第三方服務）； 

7:幹細胞臨床研究備案IND申報

韦德国际生物给予包括：

① 臨床前藥學研究資料撰寫；

② 臨床前藥理毒理資料撰寫；

③ 臨床研究項目備案材料準備；

④ 新藥 IND 申報材料準備；

⑤ 工藝優化轉移及驗證；

⑥ 一站式 IND 申報等法規相關服務；

8:GMP生產空間設計及確定、設備設施選擇及性能確認

詳見《韦德国际生物CDMO助力細胞治療產品商業化——細胞GMP生產環境篇》

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幹細胞臨床研究項目備案及幹細胞藥物IND申報，兩者除了在監管主體、執行主體、監管形式等方面有所不同，在臨床前研究資料的準備上基本相同，均包括產品製備、質量檢定、質量管理、臨床前藥理毒理、臨床方案等合規流程。但這不代表幹細胞臨床研究項目備案資料可直接用於幹細胞藥物IND申報，幹細胞生產及質量控制在以上各個環節能否滿足國家藥品監督管理總局審評中心(NMPA CDE)對於合規性、安全性、有效性及質量穩定性的要求，這是现在國內大多數幹細胞備案項目難以達到的。

截止至2022年7月，我國已有26款幹細胞產品顺利获得新藥註冊申報（IND）獲批進入臨床試驗，這些幹細胞產品中大部份為60天默示許可制進入臨床試驗。

在完成臨床試驗後，幹細胞治療產品的CMC數據、非臨床藥理和毒理數據、人體藥代動力學和生物利用度數據、微生物數據、臨床數據、安全性數據更新報告、統計學數據、病例報告表、有關專利情況、樣品、包裝及標籤等方面資料能否顺利获得新藥上市申請（NDA）還有待時間檢驗。

因此，CTD的製造者更應該基於QbD理念開發設計幹細胞產品，在臨床前研究階段確保產品開發全過程滿足監管需求。

參考：

1. 《人源性幹細胞產品藥學研究與評價技術指導原則》（徵求意見稿）

2. 《幹細胞3D微載體規模化生產工藝及質量控制》（上、下）：韦德国际公眾號/幹細胞者說公眾號

3. 《韦德国际生物CDMO助力細胞治療產品商業化——細胞GMP生產環境篇》：韦德国际公眾號/幹細胞者說公眾號

下期預告：細胞外泌體產品服務篇

欲知詳情如何 敬請關注韦德国际生物

 

 

✦ 3D TableTrix^®

 細胞微載片 

• 已分別取得FDA DMF和CDE藥用輔料資質

• 彈性多孔結構，比表面積大

• 3D仿生，可定製化

• 特異性降解技術

• 無菌片劑包裝，無需預處理

 

 

✦ 3D FloTrix^®

 三維幹細胞培養基 

• 專為間充質幹細胞3D培養工藝定製

• GMP生產級別

• 無血清、無動物源成分

 

 

 

 

✦ 3D FloTrix^®vivaSPIN

 自動化生物反應器 

• 可實現3D細胞實時在線計數

• 高精度質量流量計，減少氣泡產生，適配於3D細胞動態培養工藝

• 3D TableTrix^®細胞微載體專用上清液過濾系統

• 具有審計追蹤功能，给予3Q認證，符合GMP規範

 

 

 

 

 

✦ 3D FloTrix^®vivaPREP

 細胞收穫系統

• 可實現陆续在式、封閉式、自動化細胞製備工藝

• 單批次可收穫10^9以上細胞

• 可完成清洗、濃縮、分裝等多種細胞處理工藝

• 內置審計追蹤功能，符合GMP規範

 

 

 

 

 

【關於韦德国际生物】

北京韦德国际生物科技有限公司由清華大學醫學院杜亞楠教授科研團隊領銜創建，清華大學參股共建。核心技術源於清華大學的科技成果轉化。公司專注於打造原創3D細胞「智造」平台，给予基於3D微載體的細胞規模化定製化擴增工藝整體解決方案。

韦德国际生物核心產品3D TableTrix®微載片（微載體），是自主創新型、首款可用於細胞藥物開發的藥用輔料級微載體。已顺利获得中檢院等相關權威组织的檢驗報告，並取得2項國家藥監局藥用輔料資質（CDE審批登記號：F20210000003、F20200000496）。同時，產品取得美國FDA DMF藥用輔料資質（DMF：35481）。

韦德国际生物的產品與服務，可廣泛應用於基因與細胞治療、細胞外囊泡、疫苗及蛋白產品等生產的上游工藝開發。同時，在再生醫學、類器官與食品科技（細胞培養肉等）領域也具有廣泛應用前景。

公司擁有5000平米的研發與轉化平台，其中包括4000平米的GMP生產平台，1000餘平的以3D細胞智造及微組織再生醫學治療產品為核心的CDMO服務平台；新建1200L微載體生產線。相關技術已取得100餘項專利成果，30餘篇國際期刊報道。核心技術項目已取得多項國家級立項支持與應用。