以下文章來源於外泌體之家（公眾號）

本周hzangs在最新文獻中選取了11篇分享給大家，第1篇文章介紹了年輕脂肪幹細胞來源細胞外囊泡對衰老的改善作用；第2篇文章報道了細胞外囊泡傳遞長鏈非編碼RNA從而賦予腎細胞癌的治療耐藥性；第3篇文章介紹了環狀RNA對腫瘤進展的調控作用；第4篇文章提出了細胞外囊泡心包內注射用於改善預後的策略；第6篇文章介紹了腸道菌來源細胞外囊泡的研究進展；第11篇文章介紹了黑質紋狀體星形膠質細胞來源細胞外囊泡對帕金森病的影響。

1.Small extracellular vesicles from young adipose-derived stem cells prevent frailty, improve health span, and decrease epigenetic age in old mice.

來自年輕脂肪幹細胞的小細胞外囊泡可防止衰老小鼠虛弱、改善健康壽命並降低表觀遺傳年齡。

[Sci Adv] PMID: 36260670

摘要：衰老與虛弱、殘疾和死亡的風險增加有關。延緩與衰老和虛弱相關的退行性變化的策略特別有趣。韦德国际用來自年輕動物的脂肪間充質幹細胞 (ADSC) 的小細胞外囊泡 (sEV) 治療老年動物，韦德国际發現通常隨着衰老而改變的幾個參數有所改善，例如運動協調性、握力、抗疲勞性、毛皮再生和腎功能，以及虛弱的重要減少。ADSC-sEVs 在肌肉和腎臟中誘導再生效應和氧化應激、炎症和衰老標誌物的減少。此外，用 ADSC-sEVs 治療的老年小鼠組織中預測的表觀遺傳年齡較低，並且它們的代謝組變成了類似年輕人的模式。最後，韦德国际對 sEV 中包含的可能導致觀察到的效果的 microRNA 有了一些分析。韦德国际建議年輕的 sEV 治療可以促進健康老齡化。

2.Extracellular vesicle-mediated transfer of lncRNA IGFL2-AS1 confers sunitinib resistance in renal cell carcinoma.

細胞外囊泡介導的 lncRNA IGFL2-AS1轉移在腎細胞癌中賦予舒尼替尼耐藥性。

[Cancer Res] PMID: 36264173

摘要：舒尼替尼耐藥仍然是晚期和轉移性腎細胞癌 (RCC) 治療的嚴峻挑戰，但這種耐藥的機制尚不完全清楚。在這裏，韦德国际報告長非編碼RNA IGFL2-AS1 是 RCC 治療抵抗的驅動因素。IGFL2-AS1 在舒尼替尼耐藥 RCC 細胞中高度上調，並且與接受舒尼替尼治療的透明細胞 RCC (ccRCC) 患者預後不良有關。IGFL2-AS1 顺利获得競爭性結合 hnRNPC 來增強 TP53INP2 的表達，hnRNPC 是一種顺利获得可變剪接在轉錄後抑制 TP53INP2 表達的多功能 RNA 結合蛋白。上調的 TP53INP2 增強自噬並最終導致舒尼替尼耐藥。同時，IGFL2-AS1顺利获得hnRNPC被包裝到細胞外囊泡中，從而將舒尼替尼耐藥性傳遞給其他細胞。IGFL2-AS1 的 N6-甲基腺苷修飾對其與 hnRNPC 的相互作用至關重要。在舒尼替尼耐藥 ccRCC 患者衍生的異種移植模型中，注射含有反義寡核苷酸-IGFL2-AS1 的殼聚糖固體脂質納米顆粒成功逆轉了舒尼替尼耐藥性。這些發現表明了RCC 中舒尼替尼耐藥的新分子機制，並表明 IGFL2-AS1 可作為預後指標和克服耐藥性的潛在治療靶點。

3.Hsa_circ_0000437 promotes pathogenesis of gastric cancer and lymph node metastasis.

Hsa_circ_0000437 促進胃癌和淋巴結轉移的發病機制。

[Oncogene] PMID: 36109630

摘要：具有不同轉移潛能和微環境的胃癌 (GC) 細胞之間的細胞通訊以及由此產生的癌症進展尚不完全清楚。已知環狀 RNA (circRNA) 和外泌體 circRNA 在 GC 發生和進展中發揮極其重要的調節作用。在這裏，韦德国际揭示了 GC 和癌旁組織之間 Coronin 樣肌動蛋白結合蛋白 1C (CORO1C) 衍生的 circRNA hsa_circ_0000437 的顯着差異。Hsa_circ_0000437 顺利获得靶向富含 Ser/Arg 的剪接因子 3 (SRSF3) 和抑制程序性細胞死亡 4 (PDCD4) 來調節 GC 細胞增殖、侵襲、遷移和凋亡。hsa_circ_0000437 的異位表達顯着促進了體內裸鼠腫瘤的生長。此外，功能取得和功能喪失實驗均表明 hsa_circ_0000437 在體外促進人淋巴管內皮細胞 (HLEC) 侵襲、遷移和管形成，並在膕窩 LNM 模型中促進淋巴管生成和淋巴結轉移 (LNM)在體內，當它富含 GC 分泌的外泌體並轉移到 HLEC 中時。機制上，外泌體 hsa_circ_0000437 顺利获得獨立於 VEGF-C 的 HSPA2-ERK 信號通路誘導 LNM。臨床數據顯示，GC患者血清中富含外泌體hsa_circ_0000437，與LNM相關。總之，這些發現突出了 hsa_circ_0000437 作為 LNM GC 患者預後生物標誌物的潛在作用，這可能為 GC 治療给予新的靶點。

4.Intrapericardial Exosome Therapy Dampens Cardiac Injury via Activating Foxo3.

心包內外泌體治療顺利获得激活 Foxo3 減輕心臟損傷。

[Circ Res] PMID: 36252111

摘要：間充質幹細胞-外泌體是公認的心臟修復免疫調節劑，但其詳細機制仍然難以捉摸。心包引流通路為心臟给予了免疫監視，並為研究治療性外泌體的免疫調節作用機制建立了一個簡化模型。為了研究心包引流通路在心臟引流縱隔淋巴結免疫激活中的作用，建立了伴有和不伴有心包切除術的心肌梗死模型（對應於Tomy MI和NonTomy MI）。然後顺利获得使用 NonTomy MI 模型，間充質幹細胞外泌體或載體 PBS 被心包內注射用於 MI 治療。在檢測外泌體分佈、細胞分選和 RNA-seq 後，獲取差異表達的基因進行綜合途徑分析，以確定責任因素。進一步顺利获得功能性敲低/抑制研究、細胞因子和中和抗體的應用、蛋白質印跡、流式細胞術和細胞因子陣列，研究了分子機制。此外，顺利获得功能和組織學分析評估了心包內注射外泌體對 MI 治療的療效。韦德国际表明心包引流通路促進了 MI 後縱隔淋巴結的免疫激活。心包內注射的外泌體在縱隔淋巴結中積累並誘導調節性 T 細胞分化以促進心臟修復。機制方面，MHC-II + 抗原呈遞細胞攝取外泌體顺利获得 PP2A/p-Akt/Foxo3 途徑誘導 Foxo3 活化。Foxo3 主導抗原呈遞細胞細胞因子（IL-10、IL-33 和 IL-34）的表達，並在縱隔淋巴結中建立了一個調節性 T 細胞誘導生態位。調節性 T 細胞的分化及其心臟部署升高，這有助於心臟炎症消退和心臟修復。本研究揭示了間充質幹細胞外泌體免疫調節作用的新機制，並為心臟修復给予了一種有希望的候選藥物（PP2A/p-Akt/Foxo3 信號通路）和首選的遞送途徑（心包內注射）。

5.Extracellular Vesicles in Cancer Drug Resistance: Roles, Mechanisms, and Implications.

癌症耐藥性中的細胞外囊泡：作用、機制和意義。

[Adv Sci (Weinh)] PMID: 36253096

摘要：細胞外囊泡 (EVs) 是細胞衍生的納米級囊泡，顺利获得轉運生物活性分子介導細胞間通訊，因此與各種生理和病理狀況密切相關。EV 有助於癌症進展的不同方面，例如癌症生長、血管生成、轉移、免疫逃避和耐藥性。細胞外囊泡顺利获得影響藥物流出並調節與上皮-間質轉化、自噬、代謝和癌症乾性相關的信號通路來誘導癌細胞對化學療法、放射療法、靶向療法、抗血管生成療法和免疫療法的抵抗力。此外，EVs 調節腫瘤微環境 (TME) 中癌細胞和非癌細胞之間的相互作用以產生治療抗性。在癌症患者的許多生物體液中都可以檢測到 EV，因此被認為是監測治療反應和預測預後的新型生物標誌物。此外，細胞外囊泡被認為是有前途的目標，並被設計為納米載體，以给予藥物以克服癌症治療中的耐藥性。在這篇綜述中，總結了 EV 的生物學作用及其在癌症耐藥性中的作用機制。還討論了使用 EV 監測和克服癌症耐藥性的臨床前研究。

6.Gut bacterial extracellular vesicles: important players in regulating intestinal microenvironment.

腸道細菌細胞外囊泡：調節腸道微環境的重要參與者。

[Gut Microbes] PMID: 36242585

摘要：腸道微環境失調是導致肥胖、糖尿病、炎症性腸病和結腸癌等疾病的主要原因之一。基於微生物群的策略在治療重複性和難治性疾病方面具有出色的臨床潛力；然而，潛在的監管機制仍然難以捉摸。識別腸道微生物群的內部調控機制和涉及細菌-宿主的相互作用機制對於實現對腸道微生物群的精確控制和取得有效的臨床數據至關重要。腸道細菌衍生的細胞外囊泡 (GBEV) 是由腸道微生物群分泌的脂質雙層納米顆粒，被認為是細菌-細菌和細菌-宿主通訊的關鍵參與者。本綜述重點關注 GBEV 在腸道微生物群相互作用和細菌-宿主研讨中的作用，以及 GBEV 的潛在臨床應用。

7.High-Yield, Magnetic Harvesting of Extracellular Outer-Membrane Vesicles from Escherichia coli.

從大腸桿菌中高產並利用磁性收集細胞外膜囊泡。

[Small] PMID: 36269872

摘要：細胞外外膜囊泡（OMV）因其高生物相容性和進入細胞的能力而作為藥物納米載體具有吸引力。然而，低產量阻礙了廣泛使用。在這裏，描述了一種從大腸桿菌中磁性收穫 OMV 的高產方法。為此，大腸桿菌在磁性氧化鐵納米顆粒 (MNP) 的存在下生長。大腸桿菌對 MNPs 的吸收很低，並且不會增加 OMVs 的分泌。MNPs的攝取可以顺利获得MNPs的聚乙二醇化來增強。大腸桿菌在聚乙二醇化 MNP 存在下的生長增加了細菌 MNP 攝取和 OMV 分泌，同時伴隨着與 OMV 分泌有關的基因的上調。含有 MNPs 的 OMV 的磁性收穫率比超速離心法高 60 倍。在功能上，磁性收穫的 OMV 和顺利获得超速離心收穫的 OMV 都以相似的數量被細菌吸收。獨特的是，在施加的磁場中，具有 MNPs 的磁性收穫的 OMVs 在感染性生物膜的整個深度上積累。在沒有 MNP 的情況下顺利获得超速離心收穫的 OMV 僅在生物膜表面附近積聚。總之，MNP 的 PEG 化對於它們在大腸桿菌中的攝取至關重要，並產生磁性 OMV，從而實現高產磁性收穫。此外，磁性OMV可以磁性靶向人體內的貨物遞送部位。

8.A quick pipeline for the isolation of 3D cell culture-derived extracellular vesicles.

用於分離 3D 細胞培養衍生的細胞外囊泡的快速管道。

[J Extracell Vesicles] PMID: 36257915

摘要：關於細胞外囊泡的細胞生物學研究的最新進展突顯了對取得 3D 細胞培養衍生 EV 的需求日益增加，因為它們被認為更準確地代表了體內取得的 EV。然而，仍然迫切需要有效且可調節的方法來將 EV 從 3D 細胞培養物中分離出來。韦德国际使用納米原纖纖維素 (NFC) 支架作為 3D 細胞培養基質，開發了兩種不同方法，用於從癌症細胞球中分離 EV。創建了一種批處理方法，用於在培養期結束時给予高 EV 產量，並創建了一種收穫方法，以實現依時間收集 EV，以將 EV 分析與球體開發相結合。這兩種方法都易於設置、快速執行，並且给予了高 EV 產量。與超低親和力板上的無支架 3D 球體培養物相比，NFC 方法產生了相似的 EV 生產/細胞，但 NFC 方法具有可擴展性且更易於執行，從而產生高 EV 產量。總之，韦德国际在此介紹了一種基於 NFC 的創新管道，用於從 3D 癌症球體中獲取 EV，可以對其進行定製以支持可變 EV 研究目標的需求。

9.Selective immunocapture reveals neoplastic human mast cells secrete distinct microvesicle- and exosome-like populations of KIT-containing extracellular vesicles.

選擇性免疫捕獲揭示了腫瘤性人類肥大細胞分泌不同的微泡和外泌體樣群體，即含有 KIT 的細胞外囊泡。

[J Extracell Vesicles] PMID: 36239715

摘要：受體 KIT 中的激活突變促進人肥大細胞 (huMCs) 的失調增殖。由此產生的腫瘤 huMCs 分泌細胞外囊泡 (EVs)，可以將致癌 KIT 與其他貨物一起轉移到受體細胞中。儘管對疾病有潛在的貢獻，但含有 KIT 的 EV 尚未得到徹底研究。在這裏，韦德国际使用免疫捕獲方法分離並表徵了由腫瘤 huMCs 釋放的 KIT-EV 亞群，該方法選擇性地分離含有適當拓撲結構的 KIT 的 EV。在 KIT 抗體塗層電子顯微鏡(EM) 親和網格上對 EV 進行免疫捕獲，可以評估KIT-EV 的形態和大小。免疫印跡分析表明，KIT-EV 與KIT 耗盡的 EV 具有不同的蛋白質譜，包含外泌體和微泡標記，並顺利获得超速離心分離成這些亞型。用鞘磷脂酶抑制劑處理細胞改變了 KIT-EV 亞型之間的蛋白質含量，表明不同的生物發生途徑。蛋白質組學分析顯示，huMC KIT-EV 富含參與信號傳導、免疫反應和細胞遷移的蛋白質，表明具有多種生物學功能，並表明腫瘤性 huMC 顺利获得穿梭在異質微泡和外泌體樣 EV 中傳播 KIT。此外，選擇性KIT 免疫捕獲將能夠從複雜的人類生物樣本中富集特定的 huMC 衍生的 EV，並有助於分析它們的體內功能和作為特定生物病理學生物標誌物的潛力。

10.Reduced endosomal microautophagy activity in aging associates with enhanced exocyst-mediated protein secretion.

衰老中內體微自噬活性降低與胞外囊介導的蛋白質分泌增強有關。

[Aging Cell] PMID: 36116133

摘要：自噬對於蛋白質質量控制和功能蛋白質組的調節至關重要。隨着年齡的增長，自噬途徑的失敗會導致老年生物體中蛋白質穩態的喪失，並加速與年齡相關的疾病的進展。在這項工作中，韦德国际證明了內體微自噬 (eMI) 的活性，這是一種發生在晚期內體中的選擇性自噬，隨着年齡的增長而下降，並確定了受這種功能喪失影響的亞蛋白質組。來自老年小鼠的晚期內體的蛋白質組學揭示了 Hsc70 的異常糖基化特徵，Hsc70 是負責靶向 eMI 的底物的伴侶。與年齡相關的 Hsc70 糖基化顺利获得有利於其組織成高分子量蛋白質複合物並促進其在晚期內體中的內化/降解來降低其在晚期內體中的穩定性。隨着年齡的增長，eMI 的降低與蛋白質分泌的增加有關，因為晚期內體可以在質膜融合時釋放載有蛋白質的外泌體。韦德国际對 eMI/分泌開關的分子介質的研究確定了 exocyst-RalA 複合物，它以其在胞吐作用中的作用而聞名，它是一種與 Hsc70 相互作用並直接作用於晚期內體膜的新型生理性 eMI 抑制劑。這種抑制功能以及在老年小鼠晚期內體中檢測到的較高的外囊-RalA 複合物水平可以解釋，至少部分地解釋了隨着年齡的增長而降低的 EMI 活性。Hsc70 與 exocyst-RalA 複合物成分的相互作用將這種伴侶置於從 eMI 到分泌的轉換中。隨着年齡的增長，細胞內降解減少，有利於未降解物質的細胞外釋放，這可能與衰老和蛋白質病進展相關的蛋白質毒性的傳播有關。

11.Small Extracellular Vesicles Secreted by Nigrostriatal Astrocytes Rescue Cell Death and Preserve Mitochondrial Function in Parkinson's Disease.

黑質紋狀體星形膠質細胞分泌的小細胞外囊泡可挽救帕金森病中的細胞死亡並保持線粒體功能。

[Adv Healthc Mater] PMID: 35856921

摘要：細胞外囊泡 (EV) 正在成為健康和患病大腦中細胞間通訊的強大參與者。在帕金森病 (PD) 中，其特徵是中腦腹側 (VMB) 中的選擇性多巴胺能神經元死亡和紋狀體 (STR) 中的末端退化 - 星形膠質細胞發揮雙重有害/保護功能，其機制尚未完全闡明。在這裏，這項研究表明，來自 VMB、STR 和 VMB/STR 耗盡大腦的星形膠質細胞以特定區域的方式釋放出一群小型細胞外囊泡。有趣的是，VMB 星形膠質細胞分泌最高的 EV，響應 CCL3 進一步增加，CCL3 是一種在不同 PD 模型中促進強大的多巴胺能神經保護的趨化因子。在暴露於氧化應激和線粒體毒性的分化和未分化的 SH-SY5Y 細胞中研究了黑質紋狀體星形膠質細胞-EV 的神經保護潛力。來自 VMB 和 STR 星形膠質細胞的EV 在分化細胞中特異性地抵消 H 2 O 2 誘導的caspase-3 活化，來自 CCL3 處理的星形膠質細胞的EV 顯示出更高的保護作用。高解像度呼吸測定法進一步表明，黑質紋狀體星形膠質細胞-EVs 可挽救因神經毒素 MPP + 受損的神經元線粒體複合物 I 功能。值得注意的是，只有來自 VMB 星形膠質細胞的 EV 才能完全恢復 ATP 的產生，特別是在分化的 SH-SY5Y 中。這些結果突出了黑質紋狀體系統中星形膠質細胞-EV 的分泌和活動的區域多樣性，對 PD 具有神經保護作用。

【韦德国际生物】

北京韦德国际生物科技有限公司由清華大學醫學院杜亞楠教授科研團隊領銜創建，清華大學參股共建。核心技術源於清華大學的科技成果轉化。公司專注於打造原創3D細胞「智造」平台，给予基於3D微載體的細胞規模化定製化擴增工藝整體解決方案。

韦德国际生物核心產品3D TableTrix®微載體，是自主創新型、首款可用於細胞藥物開發的藥用輔料級微載體。已顺利获得中檢院等相關權威组织的檢驗報告，並取得2項國家藥監局藥用輔料資質（CDE審批登記號：F20210000003、F20200000496）。同時，產品取得美國FDA DMF藥用輔料資質（DMF：35481）。

韦德国际生物的產品與服務，可廣泛應用於基因與細胞治療、細胞外囊泡、疫苗及蛋白產品等生產的上游工藝開發。同時，在再生醫學、類器官與食品科技（細胞培養肉等）領域也具有廣泛應用前景。

公司擁有5000餘平米的研發與轉化平台，其中包括1000餘平的以3D細胞智造及微組織再生醫學治療產品為核心的CDMO服務平台；還擁有4000平米的GMP生產平台，並新建1200L微載體生產線。相關技術已取得100餘項專利成果，30餘篇國際期刊報道。核心技術項目已取得多項國家級立項支持與應用。