以下文章來源於外泌體之家（公眾號）

12月份國內新出的細胞外囊泡/外泌體領域論文不完全統計有297篇。IF>10的有47篇、IF>20的有5篇。本期主要內容包括：循環外泌體衍生的mRNA、miRNA和lncRNA的液體活檢特徵預測晚期胃癌患者新輔助化療的療效、工程化小細胞外囊泡顺利获得表觀遺傳和免疫調節治療胃癌、外泌體中的tRNA衍生片段、血清EV預測戊型肝炎病毒相關急性肝衰竭、操縱PD-L1內體運輸促進抗癌免疫、環境和人類微生物群的細胞外囊泡中含有多種功能基因、抑制ORAI1鈣離子通道可以降低腫瘤細胞分泌的PD-L1外泌體等方面內容。內容十分豐富，不容錯過。全部文獻列表及部分文章原文可在外泌體之家論壇同名貼下下載。

1.北京大學腫瘤醫院季加孚教授等：循環外泌體衍生的mRNA、miRNA和lncRNA的液體活檢特徵預測晚期胃癌患者新輔助化療的療效

Guo, T., et al. (2022). "A liquid biopsy signature of circulating exosome-derived mRNAs, miRNAs and lncRNAs predict therapeutic efficacy to neoadjuvant chemotherapy in patients with advanced gastric cancer."

Mol Cancer 21(1): 216. IF=41.444

现在，還沒有經過驗證的標記物來識別可能從新輔助化療(NACT)中獲益的晚期胃癌(AGC)患者亞群。鑒於這一臨床挑戰，確定用於預測AGC患者NACT療效的非侵入性生物標誌物勢在必行。該研究旨在顺利获得使用基於RNA多組學特徵的外泌體衍生RNA模型，開發一種非侵入性、基於液體活檢的檢測方法。第一时间使用多組學策略，使用RNA測序來表徵NACT應答者與非應答者配對的循環外泌體富集部分的mRNA、微小RNA(miRNA)和長鏈非編碼RNA(lncRNA)圖譜。最後，許多miRNA、mRNA和lncRNA被確定與AGC患者對NACT的反應相關，並在一個獨立的隊列中得到驗證，具有有希望的AUC值。此外，建立了一個6-外泌體-RNA組合，可以可靠地從接受基於氟尿嘧啶的新輔助化療治療的無反應者中識別出反應者。

2.【綜述】鄭州大學一附院韓新巍教授：m(6)A修飾在癌症耐藥性中的生物學和藥理學作用

Liu, Z., et al. (2022). "Biological and pharmacological roles of m(6)A modifications in cancer drug resistance."

Mol Cancer 21(1): 220.IF=41.444

該綜述的內容涉及m(6)A修飾的改變顺利获得重組多藥外排轉運蛋白、藥物代謝酶和抗癌藥物靶點影響藥物療效。這種變異顺利获得調節DNA損傷修復、下游適應性反應（細胞凋亡、自噬和致癌旁路信號）、細胞乾性、腫瘤免疫微環境和外泌體非編碼RNA產生耐藥性。

3.國家納米科學中心朱凌研究員等：靶向m(6) Reader YTHDF1的工程化小細胞外囊泡顺利获得表觀遺傳和免疫調節治療胃癌

You, Q., et al. (2022). "m(6) A Reader YTHDF1-Targeting Engineered Small Extracellular Vesicles for Gastric Cancer Therapy via Epigenetic and Immune Regulation."

Adv Mater: e2204910. IF=32.086

N(6)-甲基腺苷(m(6)A)調節劑決定m(6)A修飾轉錄本的命運並驅動癌症开展。靶向m(6)A調節劑的RNA干擾有望成為一種新興的癌症療法，但由於其腫瘤靶向性差和系統毒性高而具有挑戰性。該研究開發了具有高CD47表達和環精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(c(RGDyC))修飾的工程化小細胞外囊泡(sEV)，用於有效遞送針對m(6)的短干擾RNAAreaderYTHN6-甲基腺苷RNA結合蛋白1(YTHDF1)顺利获得表觀遺傳和免疫調節治療胃癌。該納米系統顺利获得以m(6)A依賴性方式阻礙frizzled7翻譯和失活Wnt/β-catenin通路，有效耗盡YTHDF1表達並抑制胃癌進展和轉移。YTHDF1的缺失介導干擾素(IFN)-γ受體1的過表達並增強IFN-γ反應，促進主要組織相容性複合物I類在腫瘤細胞上的表達，以實現免疫原性腫瘤細胞的自我呈遞，從而刺激強烈的細胞毒性T淋巴細胞反應。工程化sEV上的CD47表達可以與信號調節蛋白α競爭性結合，以增強腫瘤相關巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。這種多功能的納米平台给予了一種有效且低毒的策略來抑制表觀遺傳調節劑，並在促進免疫治療方面具有巨大潛力。

4.南京中醫藥大學程海波教授等：一種新的tRNA衍生片段tRF-3022b顺利获得與結直腸癌中的細胞因子結合來調節細胞凋亡和M2巨噬細胞極化

Lu, S., et al. (2022). "A novel tRNA-derived fragment tRF-3022b modulates cell apoptosis and M2 macrophage polarization via binding to cytokines in colorectal cancer."

J Hematol Oncol 15(1): 176.IF=23.168

tRNA衍生片段(tRF)是一類小RNA，當tRNA因應激而被酶分解時會出現這種片段。越來越多的報道表明，tRF與多種生理和病理過程有關，尤其是在癌症中；然而，人們對tRF的作用和機制知之甚少。因此，需要進一步研究tRF的生物學作用和臨床價值。該研究利用全轉錄組測序來分析結直腸癌(CRC)患者組織和血漿外泌體中的tRF表達。與鄰近的正常組織相比，三種tRF（tRF-3022b、tRF-3030b和tRF-5008b）在CRC組織中顯示出增加的趨勢。與健康對照相比，它們在CRC患者的血漿外泌體中也往往升高。這些結果表明它們可能在癌細胞中上調，然後由外泌體分泌。敲低tRF調節因子，如AlkB同系物3(ALKBH3)、tRNA天冬氨酸甲基轉移酶1(DNMT2)、血管生成素(ANG)和argonauteRISC催化組分2(AGO2)可能影響tRF的表達。值得注意的是，研究發現三個tRF的減少阻止了CRC細胞周期的進展並誘導細胞凋亡。沉默tRF-3022b可以促進M2巨噬細胞極化。從機制上講，該研究發現tRF-3022b與CRC細胞中的半乳糖凝集素1(LG

5.南京醫科大學附屬蘇州醫院：血清細胞外囊泡衍生的ASS1是HEV-ALF發生的有希望的預測因子

Xiang, Z., et al. (2022). "Serum extracellular vesicle-derived ASS1 is a promising predictor for the occurrence of HEV-ALF."

J Med Virol. IF= 20.693

背景：開發預測戊型肝炎病毒相關急性肝衰竭（HEV-ALF）發生的生物標誌物，有利於預防和早期干預。方法：收集了250名HEV-ALF患者、250名急性戊型肝炎(AHE)患者和250名健康對照者(HC)的血清樣本。評估了細胞外囊泡(EV)衍生的精氨基琥珀酸合酶1(ASS1)水平對HEV-ALF發生的預測能力。結果：成功分離了血清EV。HEV-ALF患者中EV衍生的ASS1水平顯著高於AHE患者和HCs。在HEV-ALF患者中，EV衍生的ASS1水平與衰竭器官的數量和疾病進展呈正相關。邏輯回歸顯示EV衍生的ASS1水平是HEV-ALF的獨立危險因素，正交偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）也表明EV衍生的ASS1水平具有較高的預測能力。此外，EV衍生的ASS1水平預測HEV-ALF發生的曲線下面積（AUC）為0.728（0.684-0.772），敏感性和特異性分別為72.80%和64.80%，具有較高的決策能力。此外，EV衍生的ASS1水平在年齡≥60歲和年齡<60歲組之間沒有顯着差異。結論：血清EV衍生的ASS1水平是HEV-ALF發生的有希望的預測因子。ALS1)和巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)結合，並顺利获得調節M2巨噬細胞中的MIF來減少極化。總之，該研究揭示了tRF在組織和血漿外泌體中的表達模式，並確定了一種新的tRF，tRF-3022b，它可能顺利获得與LGALS1和MIF結合來影響CRC腫瘤生長和M2巨噬細胞極化。

6.【綜述】華南師範大學胡家銘教授等：細胞外囊泡中功能性貨物的分析和生物醫學應用

Qian, F., et al. (2022). "Analysis and Biomedical Applications of Functional Cargo in Extracellular Vesicles."

ACS Nano. IF= 18.027

細胞外囊泡(EV)可以在一系列病理生理條件下促進細胞之間的基本通訊，包括癌症轉移和進展、免疫調節和神經元通訊。EV是顺利获得內吞起源產生的膜封閉囊泡，包含許多細胞成分，包括蛋白質、脂質、核酸和代謝物。在過去幾年中，EV的囊泡內容物已被證明是一種有價值的疾病診斷生物標誌物，涉及癌症、心血管疾病和中樞神經系統疾病。本綜述旨在深入分析EV生物發生、組成、功能和分離，全面概述EV貨物分析的新興技術，突出其主要技術特徵和局限性，並總結EV貨物作為生物標誌物在疾病診斷中的潛在作用。此外，將討論臨床診斷前景的進展和剩餘挑戰。

7.清華大學深圳國際研究生院馬少華副教授等：珠噴打印使稀疏間充質幹細胞圖案化增強骨骼肌和毛囊再生

Cao, Y., et al. (2022). "Bead-jet printing enabled sparse mesenchymal stem cell patterning augments skeletal muscle and hair follicle regeneration."

Nat Commun 13(1): 7463. IF= 17.694

間充質幹細胞(MSC)移植有望修復嚴重的創傷性損傷。然而，现在的移植實踐限制了這種技術的潛力，MSCs的存活和駐留都有問題。該研究設計了一種「珠噴」打印機，專門用於高通量術中配製和打印載有MSCs的Matrigel珠。研究表明，與同等數量的MSC的低密度珠或高密度大量封裝相比，Matrigel珠中MSC的高密度封裝能夠增強MSC功能，增加MSC增殖、遷移和細胞外囊泡的產生。研究發現，稀疏模式中載有高密度MSCs的珠子顺利获得使骨骼肌再生接近天然細胞密度並減少纖維化，並顺利获得毛囊生長和真皮厚度增加使皮膚再生，從而顯着改善治療效果。建議移植後1周內的MSC增殖和移植後3-4周內的分化有助於增強治療。這種「珠噴射」打印系統能夠增強MSC移植的潛力。

8.杜克崑山大學岳劍波課題組：操縱PD-L1內體運輸促進抗癌免疫

Ye, Z., et al. (2022). "Manipulation of PD-L1 Endosomal Trafficking Promotes Anticancer Immunity."

Adv Sci (Weinh): e2206411.IF= 17.521

PD-L1在腫瘤細胞中的異常調節仍然知之甚少。該報道系統地研究了質膜PD-L1在腫瘤細胞中的內體運輸。研究表明質膜PD-L1不斷內化，然後從早期內體運輸到多泡體/晚期內體，循環內體、溶酶體和/或細胞外囊泡(EV)。PD-L1的這種組成型內吞運輸依賴於Rab5和網格蛋白。三嗪化合物6J1可阻斷PD-L1的內體運輸，並顺利获得激活Rab5誘導其在內吞小泡中積累。6J1還顺利获得激活Rab27促進外泌體PD-L1分泌。這些作用共同導致6J1處理的腫瘤細胞中PD-L1的膜水平降低，並使腫瘤細胞在體外更容易受到T細胞的腫瘤殺傷活性的影響。6J1還增加腫瘤浸潤性細胞毒性T細胞並促進腫瘤微環境中的趨化因子分泌。Rab27敲低消除了EV中6J1誘導的PD-L1分泌，並撤銷了腫瘤中耗盡的腫瘤浸潤T細胞，從而提高了6J1的抗癌功效。此外，6J1和抗PD-1抗體的組合顯著改善了抗癌免疫反應。因此，除了免疫檢查點阻斷抗體治療外，操縱PD-L1內體運輸给予了一種有前途的方法來促進抗癌免疫反應。

9.安徽醫科大學潘海峰教授團隊：機遇與挑戰——外泌體作為自身免疫病的生物標記和藥物載體

Fang, Y., et al. (2022). "Exosomes as biomarkers and therapeutic delivery for autoimmune diseases: Opportunities and challenges."

Autoimmun Rev: 103260.IF=17.390

前期報道：外泌體作為自身免疫病的生物標記和藥物載體

10.中国科研实验室城市環境研究所朱永官研究員等：來自環境和人類微生物群的細胞外囊泡中含有多種功能基因

Zhu, L. T., et al. (2022). "Diverse functional genes harboured in extracellular vesicles from environmental and human microbiota."

J Extracell Vesicles 11(12): e12292. IF= 17.337

微生物群內移動功能基因的交換有利於微生物群落。然而，環境中可移動基因庫的狀況在很大程度上仍不清楚，阻礙了對自然微生物群落中基因轉移過程的理解。已經提出，不同生物體釋放細胞外囊泡(EV)是微生物與其棲息地之間相互作用的複雜網絡中的重要途徑。在這項研究中，作者假設包裹功能性DNA的微生物EV廣泛分佈在環境基質中。研究了三種典型微生物棲息地中EV的流行情況、來源和DNA貨物。在人類糞便、廢水和土壤中發現了與細菌濃度相當的大量EV。宏基因組分析顯示，與源微生物組相比，EV相關DNA的分類學具有多樣性和差異性。確定了一系列高效的EV生產物種。豐富了包括糖苷水解酶家族25在內的多種移動基因。與移動遺傳元件共定位的抗生素抗性基因在EV中很豐富。這項研究為流行的EV作為自然環境中移動功能基因的儲存庫给予了新的見解。

11.【評論】香港大學任蕙苹教授：激活的TMPRSS2在小細胞外囊泡在SARS-CoV-2感染中的前病毒作用中的重要性

Tey, S. K. and J. W. P. Yam (2022). "The importance of activated TMPRSS2 in the proviral role of small extracellular vesicles in SARS-CoV-2 infection."

J Extracell Vesicles 11(12): e12296. IF= 17.337

該文是對Proviral role of human respiratory epithelial cell-derived small extracellular vesicles in SARS-CoV-2 infection. Journal of Extracellular Vesicles, 11, e12269.這篇文章的評論。

12.澳門科技大學于海傑課題組：抑制ORAI1鈣離子通道可以降低腫瘤細胞分泌的PD-L1外泌體，有助於減緩腫瘤生長

Chen, X., et al. (2022). "Suppression of PD-L1 release from small extracellular vesicles promotes systemic anti-tumor immunity by targeting ORAI1 calcium channels."

J Extracell Vesicles 11(12): e12279.IF= 17.337

前期報道：JEV | 澳門科技大學于海傑課題組：抑制ORAI1鈣離子通道可以降低腫瘤細胞分泌的PD-L1外泌體，有助於減緩腫瘤生長

13.南京醫科大學第一附屬醫院蔡衛華教授等：用於遞送siRNA的工程化細胞外囊泡促進創傷性脊髓損傷的靶向修復

Rong, Y., et al. (2023). "Engineered extracellular vesicles for delivery of siRNA promoting targeted repair of traumatic spinal cord injury."

Bioact Mater 23: 328-342. IF= 16.874

脊髓損傷(SCI)是一種嚴重的神經系統疾病，會導致無法修復的損傷和功能喪失，现在尚無有效的治療方法。根據特定的功能化EV和適當的工程策略，攜帶治療分子的工程細胞外囊泡(EV)有望作為SCI的替代療法。這項研究展示了用於SCI靶向治療的肽CAQK修飾、載有siRNA的EV(C-EVs-siRNA)藥物遞送系統的設計。肽CAQK顺利获得對從誘導神經幹細胞(iNSC)分離的EV的膜進行化學修飾來錨定。然後顺利获得電穿孔將CCL2-siRNA加載到EV中。修飾後的EV仍然保持EV的基本特性，並在體外和體內顯示出良好的靶向和治療效果。C-EVs-siRNA特異性地將siRNA遞送至SCI區域並被靶細胞攝取。C-EVs-siRNA利用iNSCs衍生的EV固有的抗炎和神經修復功能與加載的siRNA協同作用，從而增強對SCI的治療效果。靶向修飾的EV和siRNA的組合有效地調節了SCI後的微環境紊亂，促進了小膠質細胞/巨噬細胞從M1向M2的轉化，並限制了炎症反應和神經元損傷對SCI後小鼠功能恢復的負面影響。因此，工程化EV是一種潛在可行且有效的SCI治療方法，也可用於開發其他疾病的靶向治療方法。

14.中山大學藥學院張元慶教授等：使用大小編碼的親和微珠鑑定腫瘤來源的細胞外囊泡的表型

Wu, J., et al. (2022). "Identifying the Phenotypes of Tumor-Derived Extracellular Vesicles Using Size-Coded Affinity Microbeads."

J Am Chem Soc 144(51): 23483-23491. IF= 16.383

腫瘤來源的細胞外囊泡（tEV）生物標誌物可以反映癌細胞表型，在癌症診斷和治療方面具有巨大潛力。然而，tEV顯示出高度異質性，並且由於其低表達，EV生物標誌物的快速和靈敏識別仍然具有挑戰性。光譜重疊還顯著限制了熒光探針對EV生物標誌物的多重分析。該研究開發了一種用於高度敏感的tEV表型分析的方法，該方法使用大小編碼的微珠，這些微珠攜帶髮夾探針，可以結合針對不同tEV生物標誌物的適體。研究還設計了一種包含間隔陣列的微流控晶片，該陣列根據微珠的大小將這些微珠隔離在不同的晶片區域，以生成指示不同EV生物標誌物水平的特定位置信號。這些微珠上的EV生物標誌物信號顺利获得原位滾動循環擴增(RCA)進行了放大。該策略允許顺利获得熒光光譜同時檢測多個tEV表型，而不受光譜重疊的限制。本研究表明，這種tEV表型分析方法可以快速、同時檢測六種不同的tEV表型，靈敏度高。由於傳感平台的可編程性，該方法可以快速適應檢測檢測到的生物標誌物的不同tEV表型替代。值得注意的是，臨床隊列研究表明，該策略可能為癌症患者的精準診斷和個性化治療给予新思路。

15.武漢協和醫院孫家明教授等：富含miR-21-5p的ADSC高產工程納米囊泡促進脂肪組織再生中的血管生成

Sun, D., et al. (2022). "High yield engineered nanovesicles from ADSC with enriched miR-21-5p promote angiogenesis in adipose tissue regeneration."

Biomater Res 26(1): 83. IF= 15.863

16.天津醫科大學：一種由融合肽構建的藥物輸送系統，可將外泌體靶向鈦種植體，準確地增強種植體周圍的骨整合

Li, X., et al. (2022). "A drug delivery system constructed by a fusion peptide capturing exosomes targets to titanium implants accurately resulting the enhancement of osseointegration peri-implant."

Biomater Res 26(1): 89.IF= 15.863

17.【綜述】河南大學-麥考瑞大學生物醫學聯合創新中心：基於外泌體的腦藥物遞送策略

Rehman, F. U., et al. (2022). "Exosomes based strategies for brain drug delivery."

Biomaterials 293: 121949. IF= 15.304

18.中國科學技術大學張青川教授等：用於癌症早期診斷的致癌外泌體超靈敏檢測的磁納米機械陣列生物傳感器

Mei, K., et al. (2022). "Magneto-Nanomechanical Array Biosensor for Ultrasensitive Detection of Oncogenic Exosomes for Early Diagnosis of Cancers."

Small: e2205445.IF= 15.153

外泌體是細胞分泌的一類納米級囊泡，含有豐富的與親本細胞密切相關的信息。癌症來源的外泌體的超靈敏檢測對於癌症的早期無創診斷具有重要意義。在這裏，報道了一種超靈敏的納米機械傳感器，它使用磁驅動的微懸臂樑陣列來選擇性地檢測致癌外泌體。引入了一種磁力，即使在目標物質濃度非常低的情況下，它也能產生比分子間相互作用力產生的微懸臂樑更大的偏轉。該方法將檢測限降低到小於10外泌體mL(-1)。直接檢測乳腺癌患者和健康人血清中的外泌體表現出顯著差異。與傳統的基於表面應力模式的納米機械傳感相比，這項工作將靈敏度提高了五個數量級。該方法可以並行應用於其他微生物（如細菌和病毒）的高靈敏度檢測，使用不同的探針分子，可為癌症診斷、食品安全和SARS-CoV-2感染给予超靈敏檢測方法。

19.東南大學呂林莉和劉必成教授團隊：急性腎損傷管周毛細血管修復的新機制

Zhong, X., et al. (2022). "Tubular epithelial cells-derived small extracellular vesicle-VEGF-A promotes peritubular capillary repair in ischemic kidney injury."

NPJ Regen Med 7(1): 73. IF= 14.404

前期報道：npj Regenerative Medicine | 東南大學呂林莉和劉必成教授團隊：急性腎損傷管周毛細血管修復的新機制

20.南開大學趙煒團隊：負載白藜蘆醇的巨噬細胞外泌體顺利获得靶向小膠質細胞緩解多發性硬化症

Zheng, X., et al. (2022). "Resveratrol-loaded macrophage exosomes alleviate multiple sclerosis through targeting microglia."

J Control Release 353: 675-684. IF=11.467

前期報道：J CONTROL RELEASE | 南開大學：負載白藜蘆醇的巨噬細胞外泌體顺利获得靶向小膠質細胞緩解多發性硬化症

21.北京大學齊憲榮團隊：樹突狀細胞衍生的外泌體裝載腫瘤新抗原用於個體化精準化腫瘤免疫治療

Li, J., et al. (2022). "Dendritic cell derived exosomes loaded neoantigens for personalized cancer immunotherapies."

J Control Release 353: 423-433. IF=11.467

前期報道：J CONTROL RELEASE | 北京大學：樹突狀細胞衍生的外泌體裝載腫瘤新抗原用於個體化精準化腫瘤免疫治療

全部文獻列表及部分文章原文可在外泌體之家論壇同名貼下下載。（百度：外泌體之家；或網址：www.exosome.com.cn）

以上，12月份國內細胞外囊泡/外泌體領域研究進展的月總結整理。感謝大家關注！願有所收穫。下個月見！

【韦德国际生物】

北京韦德国际生物科技有限公司由清華大學醫學院杜亞楠教授科研團隊領銜創建，清華大學參股共建。核心技術源於清華大學的科技成果轉化。公司專注於打造原創3D細胞「智造」平台，给予基於3D微載體的細胞規模化定製化擴增工藝整體解決方案。

韦德国际生物核心產品3D TableTrix®微載體（片劑），是自主創新型、首款可用於細胞藥物開發的藥用輔料級微載體。已顺利获得中檢院等相關權威组织的檢驗報告，並取得2項國家藥監局藥用輔料資質（CDE審批登記號：F20210000003、F20200000496）。同時，產品取得美國FDA DMF藥用輔料資質（DMF：35481）。

韦德国际生物的產品與服務，可廣泛應用於基因與細胞治療、細胞外囊泡、疫苗及蛋白產品等生產的上游工藝開發。同時，在再生醫學、類器官與食品科技（細胞培養肉等）領域也具有廣泛應用前景。

公司擁有5000餘平米的研發與轉化平台，其中包括1000餘平的以3D細胞智造及微組織再生醫學治療產品為核心的CDMO服務平台；還擁有4000平米的GMP生產平台，並新建1200L微載體生產線。相關技術已取得100餘項專利成果，30餘篇國際期刊報道。核心技術項目已取得多項國家級立項支持與應用。