以下文章來源於外泌體之家（公眾號）

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間充質幹細胞治療糖尿病的兩大策略

間充質幹細胞，作用是調節免疫功能，保護患者體內的β細胞，改善胰島環境，從而減輕糖尿病症狀。

間充質幹細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）既能夠支持、保護β細胞，可能還是β細胞的來源之一。間充質幹細胞移植對2型糖尿病（T2D）患者有效，但其在1型糖尿病（T1D）患者中的療效還存在爭議，因為間充質幹細胞在體外分化為功能性β細胞的能力較差，且在體內沒有發生轉分化。

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間充質幹細胞，是现在臨床試驗中應用最廣泛的幹細胞。間充質幹細胞可以從成體組織中取得，也可以從新生兒組織中取得。一般認為，間充質幹細胞具有三系分化潛能，即體外分化為成骨細胞（骨組織）、軟骨母細胞（軟骨）和脂肪細胞（脂肪組織）的能力。

從監管的角度來看，間充質幹細胞已被歸類為高級治療藥物產品。儘管，間充質幹細胞正成為「通用型」細胞治療中最有前景的細胞來源，但其在1型糖尿病臨床試驗仍存在很大爭議。

間充質幹細胞治療糖尿病，臨床上有三種不同的假說：

A）使用間充質幹細胞來源的胰島前體細胞，得到功能性β細胞；

B）使用間充質幹細胞在移植後，顺利获得體內轉分化直接產生β細胞；

C）使用間充質幹細胞支持內源性胰島的存活，將其誘導分化為胰島前體細胞。

到现在為止，還缺乏強有力的證據證明間充質幹細胞在體內外可分化為功能性β細胞或胰島類器官。

▉  機制一：間充質幹細胞轉化成β細胞（證據不足）

間充質幹細胞是否會分化為胰島素生成細胞？通常，顺利获得體外葡萄糖刺激胰島素分泌和體內小鼠的葡萄糖耐量，來測試間充質幹細胞來源的胰島素生成細胞的功能。

C肽是胰島素產生過程中的副產物，和胰島素同來自於胰島素原。C肽通常作為體內胰島素分泌的指標<如果測試的指標使用胰島素，而不是C肽，那麼β細胞響應葡萄糖分泌胰島素的能力常常會被高估。因為胰島素的量可能並不代表真正的胰島素產生，培養基中通常也有胰島素的存在>。

一項研究顯示，在體外葡萄糖刺激下的C肽分泌量上升了4倍，這提示：間充質幹細胞可能分化為能夠響應葡萄糖刺激的胰島素生成細胞。葡萄糖耐量試驗表明，將其移植到胰腺切除或鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病小鼠後，儘管結果不夠理想，但仍有一定的降糖能力。Kamalveni等人，使用了人臍帶血間充質幹細胞（UCB-MSC）來源的胰島內生成細胞進行移植，在移植後60天能檢測到低水平的人源C肽。雖然移植後150天，仍然可以檢測到人源C肽，但這一範圍是高度變化的（0.0-7.97pmol/ml），無法達到治療目的，無法將糖尿病小鼠的血糖維持在正常水平。這表明誘導間充質幹細胞產生成熟的胰島素生成細胞，效率低下。

總而言之，間充質幹細胞可分化為β細胞的證據嚴重不足。

▉  機制二：間充質幹細胞改善胰島微環境和免疫調節

另一方面，過去15年中進行的臨床前研究支持間充質幹細胞顺利获得兩種不同的機制保護胰島移植物，即改善細胞存活環境和免疫調節。

早在2012年，Ezquer等的研究表明，向STZ誘導糖尿病小鼠的靜脈中注射小鼠間充質幹細胞可以改善其血糖水平，將糖化血紅蛋白降低到與非糖尿病小鼠相似的水平，並提高總胰島素水平。熒光檢測證實，間充質幹細胞不能分化為胰島素生成細胞，而是顺利获得Treg細胞，增加IL-13等抗炎細胞因子，降低促炎細胞因子（IL-1β、IL-18、TNF-α和MCP-1等）表達。

數據表明，間充質幹細胞治療的部分有益作用是顺利获得減輕炎症來實現的。

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1. 2022年10月北京大學深圳醫院內分泌科的研究團隊在SCI期刊《World journal of diabetes（世界糖尿病雜誌）》上發表了題為：Effectiveness and safety of human umbilical cord-mesenchymal stem cells for treating type 2 diabetes mellitus（人臍帶間充質幹細胞治療2型糖尿病的有效性和安全性）的研究論文，並表明人臍帶間充質幹細胞治療可能是2型糖尿病的新療法。

16名入選患者（入選標準為2型糖尿病診斷，年齡在18歲到70歲之間，HbA1c糖化血紅水平在7%到9.5%之間）共接受三次臍帶間充質幹細胞輸注，三次之間間隔各一周，每次輸注數量為1×106/kg。

在隨訪期間，參與者每周7次自我監測空腹血糖和餐後2小時血糖，同時根據患者的血糖調整口服降糖藥和胰島素的劑量，以保持水平穩定。所有患者在16周後再次接受醫學評估。

研究結果提示：血糖指標顯著改善，胰島β細胞功能改善，降糖藥的用量減少

2. 2023年，《幹細胞轉化醫學》刊登了母義明教授發表的關於顺利获得回顧性陆续在血糖監測評估UC-MSCs治療2 型糖尿病的療效研究數據。

在這個隨機安慰劑對照的試驗中，2015年10月至2018年12月期間共有73名患者被分配接受4代UC-MSCs（n=37）或安慰劑（n=36）的靜脈輸注，每次輸注數量為1×106/kg，每4周輸注一次，共輸注3次，並隨訪48周。在主要終點評估TIR和糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化。

研究設計，MET，二甲雙胍；UC-MSC，臍帶來源的間充質幹細胞；CGM，陆续在血糖監測

有效性：這項前瞻性、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，靜脈輸注 UC-MSCs 可以增加TIR，減輕血糖變異性，降低HbA1c水平，減少每日胰島素需要量，改善胰島β-細胞功能並改善胰島素抵抗。 AUCC-pep 是與接受UC-MSCs干預的T2D 療效相關的獨立危險因素，男性患者更有可能從 UC-MSCs治療中受益。

Liu X、Kong D進行的三項開放標籤臨床研究初步證實了UC-MSCs治療T2D的功效。這些觀察結果一致，這項結果也表明靜脈輸注UC-MSCs減少了HbA1c和胰島素消耗，強調UC-MSC療法在治療T2D中的效果。

安全性：一名女性患者在第3次UC-MSCs輸注後1個月出現腦梗塞。一名男性患者在第三次UC-MSCs輸注後3個月因意外導致股骨頸骨折。根據獨立評審委員會的判斷，這些事件不被認為與 UC-MSCs治療相關。

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部分參考資料：

[1]http://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2021.631463/full

[2]Stem cell therapies for Type 1 diabetes: current status and proposed road map to guide successful clinical trials

[3]http://viacyte.com/

[4]http://doi.org/10.3389/fimmu.2022.869514

[5]Stem Cell Therapies for Treating Diabetes；Progress and RemainingChallenges

[6]Liu X, Zheng P, Wang X, et al. A preliminary evaluation of efffcacy and safety of Wharton’s jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus. Stem Cell Res Ther. 2014;5(2):57. http://doi.org/10.1186/scrt446

[7]Kong D, Zhuang X, Wang D, et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion ameliorated hyperglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Lab. 2014;60(12):1969-1976. http:// doi.org/10.7754/clin.lab.2014.140305

[8]LiZang , YijunLi , Haojie Hao.Efficacy of umbilical cord-derived mesenchymal    stem cells  in the treatment of type 2 diabetes assessed by retrospective continuous glucosemonitoring，Stem Cells Translational Medicine, 2023

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