在細胞治療領域，韦德国际正站在一個技術範式轉變的十字路口。第一代細胞療法（如CAR-T）在血液瘤領域取得了顛覆性成就，但其自體屬性帶來的高成本、長周期與個體差異，始終是懸在產業頭頂的達摩克利斯之劍。由此，「即用型」（Off-the-shelf）通用細胞療法成為全行業競逐的下一座高峰。

自然殺傷細胞（NK細胞）作為先天免疫系統的核心執行者，憑藉其無需預致敏、無MHC限制、低GvHD風險的天然屬性，被公認為構建即用型療法的理想底盤。與T細胞不同，NK細胞顺利获得激活性和抑制性受體的平衡來識別靶細胞，而非依賴抗原特異性的TCR結合，這種生物學特性使得NK細胞可以安全地同種異體使用。

然而，NK細胞單藥在臨床應用中長期受困於兩大核心痛點：

一、體內存續時間短，缺乏持久性；

二、面對複雜的病理微環境，極易陷入功能耗竭。

现在，在細胞治療領域中更為廣泛使用的異體即用型療法是間充質基質細胞（MSCs）。MSC因低表達HLA II類分子、缺乏CD80/CD86共刺激分子、表現出極低的固有免疫原性等特性而特別適用於同種異體給藥，而且MSC經歷「炎症許可」過程後，會增強其調節效能。它以其卓越的組織趨向性、免疫調節能力和低免疫原性，在再生醫學領域獨樹一幟。

臨床上，同種異體MSC已被成功用於跨越HLA屏障治療激素難治性急性GvHD（Le Blanc et al., 2008）並在多個國家取得批准上市（日本、美國、中國），鞏固了其作為可規模化的即用型免疫調節平台的地位。

而在過去二十年，也有不少科學研究闡明了MSC和免疫細胞的直接互動：

Aggarwal和Pittenger（2005）的開創性工作表明，MSC顺利获得可溶性介質抑制T細胞增殖；

Spaggiari等人（2008）將該範式擴展至NK細胞，揭示了MSC顺利获得前列腺素E2（PGE2）和吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）介導對NK細胞增殖、IFN-γ分泌和細胞毒性的抑制作用；

MSC還能進一步調節樹突狀細胞成熟和巨噬細胞極化（English et al., 2009），其功能更像動態的免疫調節器，而非簡單的免疫抑制劑。

近年來，科學界與產業界洞察MSC-NK互動衝突的表象下蘊藏着可編程的機遇，開始探索將兩者結合。

對生物醫藥研發的領導者而言，核心問題已不再是每種細胞類型是否有效，而是如何理性地設計它們，使其協同工作。MSC-NK互動的可塑性不再是簡單的混合輸注，而是顺利获得先進的工程化手段，構建一種全新的「細胞聯合細胞」組合療法。

本文將深入探討MSC與NK細胞如何顺利获得協同作用，攻克單一細胞療法的固有缺陷，並解析這一組合模式在構建下一代標準化、規模化、高效化的即用型細胞產品中的巨大潛力。

協同機制的深層探索：超越「1+1」的複雜對話

任何關於MSC-NK聯合治療策略的嚴肅討論，都必須從機制框架開始。Moloudizargari等人（2021）给予了關於MSC-NK細胞間通訊的最全面分析之一，將這種關係描述為一個動態的、雙向的調節系統，而非簡單的抑制關係（Moloudizargari et al., 2021）。

在早期的研究中，研究者觀察到MSC抑制NK細胞活性的現象，導致人們假設兩者不相容。Spaggiari等人（2008）證明了MSCs顺利获得可溶性因子，如前列腺素E2（PGE₂）、吲哚胺-2,3-雙加氧酶（IDO）、轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-10（IL-10）、人類白細胞抗原-G（HLA-G），和細胞間接觸機制，來下調NK細胞活化受體的表達、減少NK的干擾素-γ（IFN-γ）分泌、抑制NK的細胞毒性或改變細胞內信號級聯反應。

但重要的是，這種抑制作用具有情境依賴性，會隨細胞因子微環境、NK細胞的活化狀態、MSC與NK細胞的相對比例、炎症條件等因素而變化，比如這種效應在炎症因子 priming（例如，暴露於IFN-γ）下會增強。相反，NK會誘導MSC凋亡或改變MSC的表型，在炎症條件下活化的NK會裂解MSCs，尤其是在MSC表達應激配體時（Sotiropoulou et al., 2006）。

因此，MSC並非具有免疫特權，其相互作用是雙向的

▲圖：MSC-NK 細胞相互作用的結局取決於細胞因子環境和活化狀態

圖片來源：Noone, et. al. (2013)

然而，機制研究揭示了更為微妙的相互作用：

MSC與NK細胞的關係不僅是功能性的，更是發育性的。

Stecher等人（2025）在《Nature Communications》上發表的一項里程碑式研究表明，骨髓MSC亞型差異性地調節IL-15依賴的免疫譜系（Stecher et al., 2025）。顺利获得使用Il15報告基因和條件性敲除小鼠模型，他們發現雖然都是IL-15高表達的MSC，但是Osx+MSC會支持NK細胞前體和記憶CD8+T細胞，而Lepr+MSC則維持骨髓中成熟NK細胞的存活。進一步研究發現同樣是IL-15表達的竇內皮細胞能維持血液中的NK細胞，但不支持骨髓內的NK細胞。因此MSC的異質性顺利获得IL-15生態位生物學，控制着NK細胞的發育、存活和免疫穩態（Stecher et al., 2025）。這一發現將MSCs重新定義為先天免疫的發育架構師、NK譜系穩態的調節者以及細胞生態位的给予者。

因此，MSC-NK的相互作用並非單向的免疫抑制，而是一個可調節的免疫恆溫器（Moloudizargari et al., 2021）。Abbasi等人（2022）進一步系統總結了MSC與NK細胞的相互作用機制及其潛在的臨床應用，強調這種雙向調節為開發新型細胞療法给予了豐富的設計空間（Abbasi et al., 2022）。MSC-NK軸可以顺利获得工程化、預處理或基因修飾等手段，根據疾病背景，使其傾向於促進再生、抗腫瘤活性或免疫重建（Moloudizargari et al., 2021），比如可以選擇或工程化表達IL-15的MSCs來調控NK在體內的發育與作用，MSC亞型的選擇可能決定NK細胞擴增的質量，以及即用型MSC-NK組合可以模擬生理性免疫微環境來促進免疫療效。

MSC為何是NK細胞的「最佳拍檔」？

在理解了二者複雜的雙向對話機制後，韦德国际更能體會到：要構建成功的即用型細胞組合，關鍵在於解決「誰來導航」和「誰來作戰」的問題。

NK細胞是高效的「殺傷機器」，但它在體內是「路痴」，缺乏精準的歸巢能力。靜脈輸注後，絕大部分NK細胞會被攔截在肺、肝、脾等器官的毛細血管網中，真正能夠抵達病灶部位的細胞數量微乎其微。此外，NK細胞是短壽命的效應細胞，如果沒有持續的細胞因子支持，其體內半衰期通常僅有數天，難以形成持久的治療效果。

而MSC則恰好具備彌補這些缺陷的天然稟賦：

內置的GPS導航系統：MSC具有與生俱來的損傷趨化性。無論炎症、缺血、創傷還是腫瘤，病理組織釋放的趨化因子梯度（如SDF-1/CXCL12）會像燈塔一樣吸引MSC主動遷移並定植其中。

低免疫原性的「通用供體」屬性：MSC不表達MHC-II類分子和共刺激分子（如CD40、CD80、CD86），這使得同種異體來源的MSC輸注後幾乎不會引起宿主的免疫排斥反應，也不會被宿主自身的NK細胞或T細胞快速清除。這一特性使其成為構建「即用型」組合療法的理想載體。

天然的「生物反應器」潛能：MSC易於進行基因工程改造，可以被設計成持續分泌特定治療性蛋白（如細胞因子、酶或抗體片段）的「活體工廠」，在到達病灶後原位釋放藥物，實現局部長效治療。

因此，將MSC與NK細胞協同使用，本質上是在構建一個「智能導航系統+精準殺傷彈藥+後勤補給基地」的複合功能體。

物理錨定到原位激活：讓NK細胞「搭便車」進入病灶

在釐清了MSC與NK細胞的雙向調節機制、MSC作為載體的獨特優勢以及IL-15生態位對NK發育的深遠影響後，韦德国际終於可以探討如何顺利获得工程化手段，將這些基礎認知轉化為可落地的治療方案。MSC-NK協同作用最令人信服的現實應用，正是來自這一領域的突破性研究。

01物理性協同：「搭便車」策略

傳統的細胞聯合治療往往採用先後或混合輸注的方式，但這可能導致兩種細胞在體內的分佈不同步，MSC到了病灶，NK細胞卻不知道在哪裏。

為分析決這一問題，安徽醫科大學王炯及團隊基於生物正交化學的細胞錨定技術開發了一種基因工程化的細胞-細胞複合物，顺利获得這一技術構建了穩定的MSC-NK複合物（Zhang et al., 2025）。以脂肪來源的間充質基質細胞（ADSC）為載體，顺利获得mRNA電轉染技術使其過表達IL-15，顺利获得生物正交點擊化學（如疊氮基與DBCO的共價連接），將NK細胞高效、穩定地錨定在MSC表面，從而在體外形成功能一體化的MSC-NK複合物。這一設計直擊NK療法的兩大核心痛點：NK細胞自身歸巢能力有限導致的腫瘤浸潤能力差，以及進入腫瘤微環境後迅速失活的功能耗竭。

研究者將這一策略形象地稱為「搭便車」策略——NK細胞「搭乘」MSC的「順風車」，利用MSC與生俱來的腫瘤趨向性，繞過實體瘤緻密的基質屏障，精準抵達病灶深處。這種物理性的結合，使得MSC的「導航」能力直接賦予了NK細胞。當複合物隨血液循環到達病灶部位時，MSC率先感應到趨化信號並穿越血管內皮，隨之將NK細胞一併拖拽進入病變組織深處。實驗數據顯示，這種錨定策略能將NK細胞在病灶局部的浸潤效率提升3.5倍以上，一舉解決了效應細胞歸巢不足的行業難題（Zhang et al., 2025）。

02功能性協同：MSC作為原位「細胞因子工廠」

即使NK細胞成功「搭便車」抵達病灶，如果面對的是缺血、缺氧或免疫抑制的微環境，它們依然會迅速失去活性。維持NK細胞的持久戰鬥力，需要持續的活化信號支持。

這正是上述研究中IL-15工程化改造的妙用。這些經過mRNA轉染的MSCs（IL-15-MSC）在隨複合物歸巢至病灶後，會在局部微環境中持續分泌IL-15，形成一個高濃度的細胞因子「溫床」。這種原位遞送策略具有雙重優勢：

精準給藥：避免了全身性給予IL-15帶來的毛細血管滲漏綜合徵、低血壓等嚴重毒副作用。

持續賦能：IL-15-MSC在病灶部位定植後，可以作為「生物反應器」持續工作數天至數周，持續為共定位的NK細胞给予活化信號，顯著延長其在體內的存活時間和功能狀態。

03協同效應的驗證結果

在功能驗證層面，這一工程化複合物展現出多重協同優勢（Zhang et al., 2025）：

增強的腫瘤定位能力：在原位肺癌模型中，MSC-NK複合物在腫瘤組織的富集程度顯著高於單獨輸注的NK細胞；

持續的IL-15信號傳導：複合物中的NK細胞表現出STAT5磷酸化水平持續升高，這是IL-15信號通路活化的直接證據；

改善的細胞毒性功能：複合物中的NK細胞保持高水平的顆粒酶B和穿孔素表達，殺傷活性得以維持；

對免疫檢查點阻斷的協同響應：當聯合使用抗Galectin-9阻斷抗體時，複合物療法在患者來源的卵巢癌異種移植模型（PDX）中實現了85%以上的腫瘤抑制率。

▲圖：用於實體瘤的工程化 MSC–NK 複合物

圖片來源：Zhang, et. al. (2025)

這一系列研究證實，顺利获得工程化手段將MSC的「導航」與「補給」能力與NK細胞的「殺傷」功能深度融合，韦德国际能夠構建出功能一體化、微環境適應性的「智能細胞組合體」。Schwarz & Leonard（2016）在其綜述中系統闡述了如何顺利获得工程化策略設計細胞療法，使其與宿主生理環境實現穩健的相互作用，為這類智能細胞組合體的設計给予了重要的理論框架（Schwarz & Leonard, 2016）。

從科學概念到產業實踐：工程化突破呼喚工業化支撐

安徽醫科大學王炯團隊的突破性研究，本質上是將MSC與NK細胞的協同從「自然互動」推進到了「工程化設計」的新階段。「搭便車」策略的核心在於：顺利获得細胞表面工程手段，將MSC的導航能力與NK的殺傷功能合二為一，韦德国际正在構建的不僅是一種新藥，更是一個智能、靈活、可編程的即用型細胞組合平台。

然而，韦德国际必須清醒地認識到，上述所有令人興奮的科學藍圖，無論是細胞表面工程構建的複合物，還是作為原位細胞因子工廠的基因改造MSC，其最終能否走出頂尖研究组织的實驗室，真正成為臨床上普惠、可及的藥物，關鍵的一躍在於規模化、標準化、自動化的生產能力。

這正是韦德国际作為行業深耕者所肩負的使命。韦德国际深知，要讓MSC-NK這樣的組合療法從「個案定製」走向「貨架產品」，必須第一时间為這兩種細胞分別打造穩定、高效、經濟的工業化生產體系。韦德国际生物依託核心的規模化自動化製備技術，致力於為行業给予從MSC擴增、收穫、罐裝的全流程整體解決方案。韦德国际相信，只有實現了MSC生產的標準化和可重複性，才能為後續複雜的組合療法给予質量均一、性能穩定的「活細胞底盤」。而在NK細胞培養端，韦德国际同樣推出了性價比高、組分明確、經過工藝優化的NK細胞培養基。韦德国际旨在降低NK細胞擴增的技術門檻和成本瓶頸，讓無論是研髮型组织還是臨床級生產平台，都能更輕鬆地取得高活性、高純度的效應細胞，從而將更多精力聚焦於上游的創新應用開發。

韦德国际堅信，下一代細胞療法的突破，既需要基礎研究的源頭創新，也離不開工業技術的強力支撐。韦德国际願做後者，顺利获得專業的、可規模化放大的培養體系，為科研界與產業界搭建起從「書架」走向「貨架」的堅實橋樑，共同有助于MSC-NK這類前沿組合療法早日惠及更多患者。

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